초록 ▼

연구개요
본 연구과제의 최종 목표는 다음과 같음.
❏ 수명을 다하거나, 손상 입은 미토콘드리아를 선별적으로 분해하는 “마이토파지(Mitophagy)” 기전 중, 특별히 Parkin 단백질을 이용하지 않고 일어나는 것으로 알려진 Parkin-independent Mitophagy의 분자 기전 규명.
❏ 미토콘드리아 외막에 존재하는 막 단백질인 FKBP8 단백질과 마크로오토파지 매개 단백질인 Atg8 family 단백질들과의 상호작용을 연구하여, 분해될 미토콘드리아의파고포아좀 형성 및 리소좀으로의 트래피킹 연구.

연구개요
본 연구과제의 최종 목표는 다음과 같음.
❏ 수명을 다하거나, 손상 입은 미토콘드리아를 선별적으로 분해하는 “마이토파지(Mitophagy)” 기전 중, 특별히 Parkin 단백질을 이용하지 않고 일어나는 것으로 알려진 Parkin-independent Mitophagy의 분자 기전 규명.
❏ 미토콘드리아 외막에 존재하는 막 단백질인 FKBP8 단백질과 마크로오토파지 매개 단백질인 Atg8 family 단백질들과의 상호작용을 연구하여, 분해될 미토콘드리아의파고포아좀 형성 및 리소좀으로의 트래피킹 연구.
❏ FKBP8-ATG8 family (LC3A/LC3B/GABARAP/GABARAPL1) 단백질 복합체들의 고해상도 3차원 구조를 규명하고, 밝혀진 구조를 면밀히 비교 분석하여 Parkin-independent 마이토파지에서 다양한 오토파지 수용체들의 고유한 역할을 규명.

연구 목표대비 연구결과
❏ FKBP8 단백질과 Atg8 family (LC3A/GABARAP/GABARAPL1) 단백질 복합체의 3차원 입체 구조를 원자 수준 해상도로 규명함. 구조를 바탕으로 “Parkin-independent 마이토파지”가 어떻게 시작되고 촉진될 수 있는지를 작동 기전을 규명. 또한 이러한 매커니즘에서 Atg8 family 단백질 사이의 기능적 차이를 규명.
• 진핵세포에서 미토콘드리아가 분해될 때, Parkin 단백질과 독립적으로 일어나는 마이토파지를 직접 매개하는 단백질로 알려진 FKBP8 (미토콘드리아 외막 단백질)과 Atg8 family 단백질들의 결합 모드를 분석하기 위해, FKBP8-Atg8 family 단백질의 3차원 입체 구조를 X-ray 결정구조법 (X-ray crystallography)을 이용하여 규명.
• Atg8 family 단백질이 결합한 FKBP8 단백질의 3차원 구조를 비교 분석하여 오토파고좀 형성 단백질 결합에 따른 FKBP8 단백질의 구조적 변화와 역할 분석했음.
• FKBP8 단백질과 Atg8 family 단백질 복합체 각각의 구조적 차이를 증명하기 위하여, 돌연변이 단백질을 과발현시키고 정제함. 단백질 결합을 손상시키는 FKBP8 또는 Atg8 돌연변이 단백질 사이의 결합력을 등온미세적정법 (ITC)을 활용하여 측정했음. 돌연변이 단백질을 활용한 키넥틱스 분석을 통해, Parkin-independent 마이토파지에 있어서, Atg8 family 단백질들 사이의 기능 및 역할 차이 분석했음.

연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과
(연구개발결과의 중요성)
❏ 본 연구과제는 마이토파지 작동기전에 대한 전반적인 이해를 높일 수 있을 것으로 기대됨. 특별히 Parkin- independent 마이토파지 기전 중 핵심인 “손상된 미토콘드리아를 오토파고좀과 리소좀으로 트래피킹”하는 역할을 수행하는 FKBP8 단백질의 기능을 분자 수준으로 규명하였고 이러한 기초지식은 마이토파지 기전 규명에 활용 할 수 있을 것으로 기대됨.
❏ 선택적 오토파지 중 하나인 마이토파지는 그 기능의 중요성에도 불구하고, 작동기전이 거의 알려지지 않았었음. 이번 연구과제를 통하여, FKBP8 단백질이 어떻게마이토파지를 촉발할 수 있는지에 대한 기전을 규명했음. 세포 소기관의 생성과 분 해를 총괄하는 세포생물학 연구에 중요한 기초 지식을 제공할 수 있을 것으로 기대됨.
❏ 미토콘드리아는 생명 활동에 필수적인 세포소기관임. 미토콘드리아의 생성과 분해는 대사 과정에 매우 중요하며 많은 인간 질병과 관련되어 있음. 본 과제를 통해밝힌 FKBP8-Atg8 family 복합체의 고해상도 3차원 구조와 구조를 바탕으로 하는 분자 기전 기초지식은, 관련된 질병의 원인을 좀 더 구체적으로 이해할 수 있는 근거를 마련할 수 있으며, 새로운 개념의 치료제 개발에 초석을 마련할 수 있을 것으로 기대됨.
❏ 해당내용을 바탕으로 현재 논문 발표 준비 중.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)