초록 ▼

□ 연구개요
기저핵 신경망의 GPe는 행동 조절의 중추라고 불리며 D2-MSN에서 시작되는 간접 경로의 중계소(relay station)라고 알려져 있음. 하지만 최근 연구들은 GPe가 직접경로와 간접경로 사이의 상호작용 장소로서 두 경로 간 균형을 유지 시키는 중요한 조절 기능의 역할을 시사함. GPe 영역의 손상이 주의력 결핍과 과잉행동 같은 ADHD행동 특징들을 유발한다고 관찰한 바 있음. 본 연구자의 선행연구에서도 직접경로의 D1-MSN으로부터 GPe로 가는 bridging collateral의 증가가 ADHD 증상인

□ 연구개요
기저핵 신경망의 GPe는 행동 조절의 중추라고 불리며 D2-MSN에서 시작되는 간접 경로의 중계소(relay station)라고 알려져 있음. 하지만 최근 연구들은 GPe가 직접경로와 간접경로 사이의 상호작용 장소로서 두 경로 간 균형을 유지 시키는 중요한 조절 기능의 역할을 시사함. GPe 영역의 손상이 주의력 결핍과 과잉행동 같은 ADHD행동 특징들을 유발한다고 관찰한 바 있음. 본 연구자의 선행연구에서도 직접경로의 D1-MSN으로부터 GPe로 가는 bridging collateral의 증가가 ADHD 증상인 충동성 및 과잉행동을 유발함을 밝혔음. 추가적으로 이 bridging collateral이 GPe 뉴런 중에서도 주로 arkypallidal 뉴런과 시냅스를 이루고 있는 것을 관찰함. 이 연구 결과들을 바탕으로 선행연구에서 개발한 ADHD 마우스 모델이 ADHD 환자에서 나타나는 증상들과 얼마나 유사한지와 치료약물에 대한 반응을 확인하고자 함. 마지막으로 arkypallidal 뉴런의 활성을 특이적으로 조절함으로써 선조체-GPe-선조체 회로에서의 arkypallidal 뉴런이 행동 조절에 대한 기능 및 ADHD 증상들을 나타내는 관점에서 어떤 역할을 하는지를 확인하여 ADHD의 병리학적인 이해를 통해 치료법 개발을 위한 디딤돌이 되고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
선행연구에서 개발한 ADHD 마우스 모델의 행동적 심화 검증을 진행함. DREADD 그리고 Kir2.1^AAA 방법으로 선조체를 지속적으로 활성시켜 GPe로 가는 bridging collaterals를 증가시킴. 실험한 결과 DREADD 방법을 통해 ADHD 증상인 충동성 및 주의력결핍 장애가 생겼으며 Kir2.1^AAA 방법을 이용했을 때 충동성, 과잉행동, 그리고 주의력결핍 장애가 나타난 것을 확인하였음. DREADD 방법을 통해 GPe로 가는 bridging collaterals가 증가된다고 선행연구에서 이미 밝혀진 바가 있었으며 본 연구에서 Kir2.1^AAA 방법을 통해서도 bridging collaterals가 증가하는 경향이 있다고 확인하였음. 다음으로 ADHD 환자들한테 처방되는 약물치료제인 AMPH을 Kir2.1^AAA 마우스 모델에서 투여해본 결과 효과가 없는 것으로 확인되었고 연구목표 1을 완료하였음.
연구목표 2에서 bridging collateral들이 연결하는 GPe 내의 arkypallidal 뉴런에 대해기능을 알아보기 위한 실험들을 진행함. Arkypallidal 뉴런을 직접적으로 억제한 결과 ADHD 증상들이 유발되는 것으로 보아 arkypallidal 뉴런이 행동적 억제에 중요한 역할을 하며 bridging collaterals의 증가에 의해 그 기능이 억제되어 ADHD 증상들을 나타낸다는 가설을 증명함. 나아가 Kir2.1^AAA 마우스 모델에서 arkypallidal 뉴런을 활성했을 때 ADHD 증상들인 충동성, 과잉행동, 그리고 주의력결핍 등의 증상이 완화되는 경향을 보였음.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
본 연구의 중요성은 크게 두 가지로 나눌 수 있음. ADHD라는 질병은 잘 알려져 있고 대다수의 아동들에서 나타나지만 이 질병의 병리기전적 이해와 치료가 이뤄지지 않고 있다는 점에서 이 연구가 중요함. 본 연구에서 ADHD 마우스 모델에 대한 심화검증을 통해 선조체로부터 GPe로 보내는 bridging collaterals의 증가가 충동성, 과잉행동, 및 주의력결핍 등 ADHD 증상들을 유발하는 원인으로 확인함. 그러나 ADHD 환자들한테 처방되는 AMPH 약물치료제의 효과를 검증해본 결과, bridging collaterals의 증가가 ADHD 마우스 모델에서 증상을 완화시키는 효과는 확인할 수 없었음. 추가 연구가 필요한 부분임. 나아가 ADHD와 높은 확률로 공존하는 질환들인 강박장애 그리고 틱장애와 같은 질환들을 이해하는 데에도 도움이 될 것임. 또한 본 연구는 기저핵 신경망의 기능을 밝히는 점에서 학문적 중요성이 있음. 이 시스템이 행동 조절에 중요한 시스템이라고는 알려져 있으나 구조와 기능적 역할에 대한 연구가 부족함. 본 연구는 선조체에서 GPe로 보내는 신호, 그리고 GPe 내 arkypallidal 뉴런에 대한 역할을 밝히면서 간접경로와 직접경로 간의 관계 그리고 ADHD의 기전에 대한 이해도를 높임. 이 arkypallidal 뉴런들이 선조체로 stop 시그널을 보내는 역할이 action suppression에 중요하며, 이 arkypallidal 뉴런들이 bridging collaterals에 의해 억제가 되면 action suppression이 불가능해지며 ADHD 증상들이 나타나는 것을 확인하였음. 나아가 ADHD 마우스 모델에서 arkypallidal 뉴런의 활성에 의해 ADHD 증상들이 완화되는 경향을 확인함. 이에 따라 본 연구결과들은 ADHD 증상의 신경학적 기전을 이해하는데도 기여하며 또한 효과적이고 안전한 차세대 치료제 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 11
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 11
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 11
• 3) 목표 달성 수준 ... 12
• 4) 목표 미달 시 원인 분석(해당 시) ... 12
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 12
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 참고문헌 ... 13
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 15
• 끝페이지 ... 16