초록 ▼

□ 연구개요
본 연구는 혈관 내피세포의 활성 산소 연계 VEGFR2 활성 조절 체계를 기반으로 혈류 전단력에 의한 혈관 내피세포의 방어 및 손상 기전을 규명하고자 하였음. 수용체의 활성 조절에 혈류 전단력 유도 활성 라디칼의 cross-talk으로 야기되는 VEGFR2의 산화와 질산화 변형이 미치는 기능을 밝힘으로써 혈류 전단력에 의한 혈관내피세포의 새로운 손상과 방어 기전을 규명하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. 혈류 전단력 실험을 위한 최적화된 세포 및 동물 실험 시스템 확립
- 연구자 맞춤

□ 연구개요
본 연구는 혈관 내피세포의 활성 산소 연계 VEGFR2 활성 조절 체계를 기반으로 혈류 전단력에 의한 혈관 내피세포의 방어 및 손상 기전을 규명하고자 하였음. 수용체의 활성 조절에 혈류 전단력 유도 활성 라디칼의 cross-talk으로 야기되는 VEGFR2의 산화와 질산화 변형이 미치는 기능을 밝힘으로써 혈류 전단력에 의한 혈관내피세포의 새로운 손상과 방어 기전을 규명하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. 혈류 전단력 실험을 위한 최적화된 세포 및 동물 실험 시스템 확립
- 연구자 맞춤 최적화된 혈류 모방 세포 시스템 제작 완성
- 혈관 부분결찰을 이용한 혈관전단력 마우스 모델 확립하고 in vivo내 비정상 혈류 구현
2. 혈류 전단력 유도 활성 산소와 활성 질소간의 혈관내피세포의 활성 조절 시스템 규명
- Laminar flow에서 NOX4의 발현억제 유도로 VEGFR2 활성 유지. 정상적 혈관내피세포의 ROS 연계 VEGFR2 신호전달 시스템 완성
- Laminar flow에서 NO에 의한 VEGFR2의 질산화 변형은 산화적 비활성화로부터 방어하는 혈관 내피세포의 새로운 생존 기전 제시
3. 혈관내피세포 산화적 비활성화 유도된 자발적 대장암 유발 모델에서 Prx2에 의해 조절되는 새로운 redox target인 PARP 효소 tankyrase 발견.(Nature Communication(2017))
4. VEGFR2 산화적 저항 knock-in mouse 생산과 혈류 전단력 병리 기전 유전자 동물 모델 확립
- CRISPR/Cpf1을 이용한 VEGFR2 산화적 비활성화 저항성 마우스 제작으로 비정상 혈류 전단력에 의한 혈관내피세포 손상 기전을 증명할수 있는 동물모델 완성.
5. 혈관전단력으로 인한 혈관내피세포 손상 치료제 개발을 위한 항산화효소 모방체 발굴
- 대용량 화합물 라이브러리를 이용한 Trx/TR/NADPH 항산화 활성 스크리닝을 통해 6종의 Prx 특이적 모방체 발굴
6. 산화된 VEGFR2 특이적 항체 생산
- 비정상 혈류에서의 VEGFR2의 산화적 비활성화 부위 검출 및 생체내 혈관내피세포 산화적 비활성화로 야기되는 다른 질환의 해석
7. 산화 환원 감지 형광물질 개발
- 환원 이황화 결합 특이적 super resolution 이미지용 형광물질 개발로 혈관 손상 부위 특이적 관찰 가능 (Bioconjugate Chem.(2018), Chemical Comm.(2018)

□ 연구결과의 중요성
- 혈류 전단력에 의한 혈관 손상 기전 연구를 위한 유전자 변형 마우스 제작으로 심혈관 관련 연구자들과 공동 연구 및 마우스 표현형 분석을 통한 다른 질환에 대한 연구 기회 제공
- 비정상 혈류 전단력으로 야기되는 혈관 손상 특이적인 치료제 개발은 수입 의존도가 높은 심혈관계 질환 치료제 시장에 큰 파장을 불러일으킬수 있으며 큰 부가가치성 사업으로 발전 할 수 있음.
- 산화적 변형 항체의 제작의 어려움에도 불구하고 심도있는 특이적 항원 연구 기반으로 확보된 VEGFR2 산화적 변형 특이적 항체는 VEGFR2 산화적 비활성화에 의해 야기되는 타 질환의 탐색을 가능하게 할 뿐 아니라 혈류 전단력 관련 in vivo 관련 실험적 접근을 용이하게 하고 신생 혈관 억제제 로도 이용될 가능성이 있음.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 1) 연구자 맞춤 최적화된 혈류 구현 장비 제작 ... 5
• 2) 혈류 전단력에 의한 세포 모델과 마우스 모델 확립 및 효능 검증 ... 5
• 3) 혈류 전단력 관련 혈관내피세포 ROS 생성 효소 발굴 및 혈관 전단력 의존적 활성 라디칼간의 cross-talk 관계 규명 ... 6
• 4) VEGFR2 산화적 저항 knock-in mouse 생산과 혈류 전단력 병리 기전 유전자 동물 모델 확립 ... 7
• 5) 혈관전단력으로 인한 혈관내피세포 손상 치료제 개발을 위한 항산화효소 모방체 발굴 ... 8
• 6) 산화된 VEGFR2 특이적 항체 생산 ... 9
• 7) 산화 환원 감지 형광 물질 개발(Bioconjugate Chem.2018,29,1446-1453, Chemical communications. 2018,54,12353) ... 9
• 8) 혈관내피세포 산화적 비활성화 유도된 자발적 암생성 모델에서의 Prx2의 기능 검증 (NatureCommunications. 2017,8(40)) ... 10
• 3. 연구결과의 중요성 ... 10
• 4. 참고문헌 ... 11
• 5. 연구성과 ... 12
• 끝페이지 ... 15