초록 ▼

□ 연구개요
바이러스나 박테리아 감염이 일어나면 숙주세포의 미토콘드리아의 모양이나 기능에 변화가 관찰됨. 또한, 미토콘드리아 외막에 면역신호 단백질복합체가 형성되는데, 이 복합체는 빠르게 핵 내로 신호를 전달하여 싸이토카인의 분비를 촉진함으로써 병원체의 침입에 효율적으로 대응하는 역할을 함. MARCH5는 미토콘드리아 외막에 존재하는 ubiquitin E3 ligase로서 표적단백질의 유비퀴틴화를 통해 protein quality control과 신호조절 기능을 수행함으로써, 미토콘드리아와 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을

□ 연구개요
바이러스나 박테리아 감염이 일어나면 숙주세포의 미토콘드리아의 모양이나 기능에 변화가 관찰됨. 또한, 미토콘드리아 외막에 면역신호 단백질복합체가 형성되는데, 이 복합체는 빠르게 핵 내로 신호를 전달하여 싸이토카인의 분비를 촉진함으로써 병원체의 침입에 효율적으로 대응하는 역할을 함. MARCH5는 미토콘드리아 외막에 존재하는 ubiquitin E3 ligase로서 표적단백질의 유비퀴틴화를 통해 protein quality control과 신호조절 기능을 수행함으로써, 미토콘드리아와 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 함.
본 연구자는 미토콘드리아를 거점으로 형성되는 면역반응 신호전달에 있어, MARCH5 단백질에 의한 신호조절을 새롭게 발굴하고, 그 작용기전을 제시하는 것을 목표로 하였음. 최종적으로는 미토콘드리아 매개 면역조절을 통한 항 바이러스 및 면역질환 치료 전략의 근거를 마련하고자 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
• 조직 특이적 March5 knockout (KO) mice를 제작하고 박테리아 감염 시 발생하는 면역반응에 MARCH5의 기능을 추적하였음. March5 KO마우스에서 TNF-α, IL-6 생산은 대조군과 차이가 없었으나 IL-1β와 IL-18의 양이 유의하게 적은 것으로 조사되었음. MARCH5가 미토콘드리아 외막에 형성되는 면역신호 단백질복합체 중의 하나인 NLRP3의 유비퀴틴화를 촉진하고 이것이 단백질복합체의 활성을 촉진하는데 기여한다는 것을 처음으로 규명함.
• RNA virus의 genome을 인지하는 RIG-I가 미토콘드리아 외막에 RIG-I/MAVS 면역복합체를 형성하면, MARCH5는 MAVS뿐만 아니라 RIG-I oligomer를 인지하여 유비퀴틴화를 촉진하고 분해함으로서 지속적이고 과대한 싸이토카인 분비를 조절함.
• Cancer Genome Atlas database를 조사했을 때 MARCH5의 발현이 높을수록 환자 생존률이 높았음. B형간염 바이러스에서 만들어지는 HBx단백질은 바이러스의 복제를 촉진하고 간 질환을 유도하는데, MARCH5는 HBx의 유비퀴틴화를 촉진하고 분해한다는 것을 처음으로 밝혔음.
• Antigen presenting cells (APC)에 의해 T 세포가 활성화될 때 세포간의 immune synapse가 형성됨. 조직 특이적 March5 knockout (KO) mice의 spleen에서 T 세포의 활성이 약화되어 있으며, T cell receptor (TCR) signaling이 결핍되어 있다는 것을 발견하였음.

□ 연구개발결과의중요성
• 면역세포 특이적 MARCH5 유전자 삭제 실험동물 모델에서 면역신호 조절의 새로운 역할을 제시함으로써 우수한 학문적 진보가 기대됨.
• MARCH5에 의한 NLRs 신호 조절과 TCR 신호조절은 최초의 연구로 도전적이고 창의적인 연구임.
• 항바이러스제의 문제점은 바이러스에 대한 내성이 쉽게 유발된다는 것임. MARCH5의 발굴은 숙주의 면역체계 조절을 이용한 항바이러스제와 병합물질로서 이용이 가능할 것으로 기대함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 1) MARCH5에 의한 미토콘드리아 매개 선천성 면역신호 조절 ... 4
• 2) MARCH5에 의한 HBx (hepatitis B virus X) protein 조절 기전 ... 9
• 3) MARCH5에 의한 TCR (T cell receptor) 면역신호 조절 ... 11
• 4) MARCH5 조절 화합물 스크리닝 ... 14
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 16
• 4. 참고문헌 ... 17
• 5. 연구성과 ... 18
• 대표적 연구실적 ... 29
• 끝페이지 ... 40