초록 ▼

□ 연구목표
현재 임상에서 사용되는 다양한 대사질환 치료제의 제한된 효능과 부작용을 극복하기 위하여 분자기전을 기반으로 한 새로운 치료제 개발 가능성을 제시함. 이를 위하여 간 대사조절에 중요한 고아핵수용체를 발굴하고, 그의 작동 기작을 분자적 연구로 규명하여 고아핵수용체에 의한 간 대사조절 네트워크를 구축함. 이 네트워크를 토대로 고아핵수용체 특이적 리간드를 이용한 간 대사 제어 기작을 확인하고 대사질환 치료제 개발의 핵심 기술을 확립하고자 함.

□ 연구개발내용
신규 고아핵수용체 조절 네트워크 구축, 간 대

□ 연구목표
현재 임상에서 사용되는 다양한 대사질환 치료제의 제한된 효능과 부작용을 극복하기 위하여 분자기전을 기반으로 한 새로운 치료제 개발 가능성을 제시함. 이를 위하여 간 대사조절에 중요한 고아핵수용체를 발굴하고, 그의 작동 기작을 분자적 연구로 규명하여 고아핵수용체에 의한 간 대사조절 네트워크를 구축함. 이 네트워크를 토대로 고아핵수용체 특이적 리간드를 이용한 간 대사 제어 기작을 확인하고 대사질환 치료제 개발의 핵심 기술을 확립하고자 함.

□ 연구개발내용
신규 고아핵수용체 조절 네트워크 구축, 간 대사질환 병인 규명, 대사 항상성 조절기전을 규명하고 이들 질병을 제어 할 수 있는 핵심 기술을 확립함. 이는 기존 연구의 한계를 넘어 세포, 조직 및 동물 모델에서 고아핵수용체 관련 간 대사 질환연구 수행을 통한 새로운 패러다임의 간 대사조절 제어 기술을 확립함.
(1) 고아핵수용체에 의한 간 대사조절 네트워크 구축
-신규 고아핵수용체에 의한 간 대사 조절기작 연구: 간 대사조절과 관련된 고아핵수용체의 전사활성 및 신호전달 경로를 규명하고, 고아핵수용체의 발현을 조절하는 전사조절인자를 탐색함. 또한 고아핵수용체에 의해 조절되는 표적유전자의 발현을 분석하고, 그 분자 기작을 규명함. 이를 통해 고아핵수용체에 의한 표적유전자의 조절과 간 대사조절과의 연관성을 규명함.
-고아핵수용체에 의한 간 대사조절 통합 네트워크 구축: 고아핵수용체의 발현 및 활성을 조절하는 신호전달체계, 상호작용 단백질, 표적유전자 조절에 관련된 분자기작을 바탕으로 고아핵수용체에 의한 간 대사조절 통합 네트워크를 구축함.
(2) 통합 네트워크를 기반으로 한 맞춤형 대사 질환 제어
-동물모델을 이용하여 고아핵수용체에 의한 간대사 조절기전 및 표적유전자 제어기술 검증: 대사질환 동물모델을 이용하여 고아핵수용체와 대사질환 관련 유전자 발현을 분석하고, 리간드를 이용하여 고아핵수용체 표적유전자 제어와 대사질환 개선 가능성을 검증함.
-고아핵수용체 동물 모델에서 간 대사에서의 병태생리학적 역할 분석: 발굴한 고아핵수용체에 대한 마우스를 제작하고 간 대사질환 대한 감수성을 분석함. 고아핵수용체의 리간드에 의한 간 대사조절 제어 가능성을 검증하고 맞춤형 대사 질환 치료제 개발의 핵심 기술을 개발함.

□ 연구개발 성과
(1) 간 대사에 중요한 고아핵수용체를 규명하고 간대사-핵수용체-표적유전자로 이어지는 대사조절 네트워크를 구축함.
(2) 고아핵수용체 특이적 리간드를 이용하여 핵수용체 표적유전자 제어를 통한 질환 개선 효과를 대사질환 동물모델에서 확인하였음.
(3) 리간드를 이용한 맞춤형 간 대사조절 제어 가능성과 기존 치료제의 부작용을 극복할 수 있는 신개념 대사질환 치료제 개발을 위한 핵심기술을 제시하고 대사조절 제어 리간드에 대한 특허권을 확보하였음.

□ 활용 계획 및 기대효과(응용분야 및 활용범위 포함)
(1) 핵수용체에 의한 다양한 분비단백질 발현 조절 기전을 새롭게 규명함에 따라 간에서 병원체 감염을 인지하는 핵심 핵수용체가 병원체 감염을 조절하는 분비단백질의 발현 조절 및 병원체 감염 조절 기전을 확인하고, 그 리간드를 통해 병원체 감염에 대한 숙주의 방어기전을 조절하여 세균 감염을 제어 연구에 활용할 예정임.
(2) 간에서 고아핵수용체를 중심으로 일어나는 다양한 대사를 이해하고, 분자적 기작을 규명함으로써 관련 대사질환 발병원인과 치료제 개발을 위한 새로운 접근 방법을 제시할 것으로 기대함. 특히 리간드를 이용한 고아핵수용체 특이적 제어로 표적유전자 발현 조절기전을 통하여 기존의 치료제가 가지고 있는 부작용을 줄이는 새로운 multi-hit 개념의 당뇨병, 대사질환, 알코올성 간손상 뿐만 아니라 숙주조절을 통한 병원성 세균 감염을 억제하는 항균제제 신약개발 원천기술 제공으로 기존 약제들을 대체 가능성을 제시함.

(출처 : 연구결과 요약문 3p)

Abstract ▼

□ Purpose
Although several drugs for metabolic disease are clinically used, these drugs have limited positive effects and side effects because they are developed without pathological investigation and the detail molecular mechanism for action of these drugs has not been fully characterized yet. T

□ Purpose
Although several drugs for metabolic disease are clinically used, these drugs have limited positive effects and side effects because they are developed without pathological investigation and the detail molecular mechanism for action of these drugs has not been fully characterized yet. To dissolve these problems, it is required to develop new drugs based on novel molecular mechanism. Here, we will investigate molecular networks by which orphan nuclear receptor (ONR) regulates liver metabolism. Control of ONR by its ligand and provides a core technology for new drug development associated with metabolic liver diseases.

□ contents
Based on the hypothesis that metabolic homeostasis in liver is controled by molecular network for the regulation of ONR and its target gene expression, we will establish a core technology of new paradigm for regulation of liver metabolism via the study on ONR-related metabolic liver disease.
(1) Establishment of molecular networks for ONR-mediated liver metabolism.
▷ Investigation of regulatory mechanism of novel ONR-mediated liver metabolism : We will identify cellular signaling pathways and transcription factors involved in transcriptional regulation of ONR. We will also investigate target genes of ONR and a molecular mechanism by which ONR regulates liver metabolism.
▷ Establishment of molecular networks for ONR-mediated liver metabolism : We will identify ONR-interacting co-factors and a molecular mechanism for regulating transcriptional activity of ONR. We will establish a molecular network for signaling pathways and co-factors involved in regulating expression and transcriptional activity of ONR, and for target genes of ONR.
(2) Customized control of liver metabolic disease by ONR-specific ligand
▷ Functional analysis of ONR and establishment of control technique for target genes of ONR in animal models : We will analyze the expression of metabolic disease-related genes and ONR in animal disease models, and investigate the possibility to ameliorate liver metabolic disease by treatment of ligand in vivo.
▷ Analysis of the pathophysiological role of ONR in liver metabolism using genetic mutants : We will confirm the susceptibility of genetic mutants (TG, KO, KI mice) for liver metabolic disease and the possibility to improve liver metabolic disease via ONR-specific ligand in animal disease and genetic mouse models.

□ Developement results
(1) We have identified the ONRs that are playing important roles in liver metabolism, and established a metabolic network linking liver metabolism-nuclear receptor-target genes.
(2) By using the ONR-specific ligand we observed that it ameliorated liver metabolic diseases via regulating ONR’s target genes in animal disease and genetic mouse models.
(2) Our results suggested the possibility of tailored liver metabolism control using a ONR-specific ligand and the core technology for the development of new therapeutics that can overcome the side effects of existing drugs. We also obtained patents for the ligand.

□ Expected Contribution
(1) This project would contribute to the establishment of new therapy to ameliorate metabolic liver disease and provide academic base in cell biology and medical phamacology fields.
(2) Control of orphan nuclear receptor by its ligand would be a potential therapeutic approach for the treatment of metabolic liver disease and provide a new paradigm for new drug development without side effects.
(3) This project would promote new researches in the field of endocrinology and provide a patent for novel molecular mechanism which is comparable to leading groups in nuclear receptor research fields. It would also provide a dominant position for intellectual property rights in new drug development.

(출처 : SUMMARY 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구계획 요약문 ... 2
• 연구결과 요약문 ... 3
• SUMMARY ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 1.1. 당초목표 및 수정 보완목표 ... 5
• 1.2. 당초 목표의 수정 보완 사유 ... 5
• 1.3. 연구개발의 필요성 및 범위 ... 5
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 9
• 1) 세계적 프론티어 연구팀의 연구동향 ... 9
• 2) 국내의 연구동향 ... 10
• 3) 본 연구팀의 세계적인 위상 ... 10
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 11
• 1) 연구의 핵심 아이디어 또는 가설 ... 11
• 2) 단계별 연구내용 및 방법 ... 12
• 3) 연구 추진체계 ... 14
• 4) 최종연구결과 ... 15
• 5) 연차별 연구 내용 및 결과 ... 15
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 48
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 55
• 1. 추가 연구의 필요성 ... 55
• 2. 타 연구에의 응용 ... 56
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 56
• 1) 핵수용체에 의한 근육 리모델링과 리간드를 통한 운동 대체 약물 개발 ... 56
• 2) 비만 및 대사질환과 암과의 관련성 증가 ... 57
• 3) 핵수용체의 리간드에 의한 간 대사질환 개선 가능성 ... 57
• 4) 비알코올성 지방간과 인슐린 저항성에 있어서 Hepatokines의 중요성 ... 58
• 7. 대표적 연구실적 ... 60
• 8. 참고문헌 ... 61
• 9. 연구성과 ... 62
• 10. 연구기자재 현황 및 활용 ... 91
• 11. 기타사항 ... 91
• 붙임1. 연구책임자 대표적 논문‧특허실적 요약문 ... 92
• 끝페이지 ... 106