[보고서]방사선 폐섬유화 신규 타겟 발굴 및 최적화 연구

이윤실

방사선 폐섬유화 신규 타겟 발굴 및 최적화 연구
Optimization of Novel Targets for Radiation-Induced Lung Fibrosis 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	이화여자대학교 Ewha Womans University
연구책임자	이윤실
참여연구자	진희 , 김서영 , 전슬기 , 문길임 , 유영조 , 박유나 , 윤경희 , 이영민 , 박가영 , PIAO DONGLAN
보고서유형	1단계보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2020-03
과제시작연도	2019
주관부처	과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT
등록번호	TRKO202100020667
과제고유번호	1711082760
사업명	방사선기술개발사업(R&D)
DB 구축일자	2022-04-02
키워드	방사선폐섬유화.기전.임상적유용성.타겟.진단치료.Radiation-induced lung fibrosis.Mechanisms.Interactome.Targets.Clinical efficiency.Diagnosis and Therapy.

초록 ▼

⦁ 폐섬유화에 대한 원인 및 치료 타겟을 연구하기 위해서는 임상적 의미가 있는 폐섬유화를 재현하는 소동물 모델이 반드시 필요한데 특히 방사선에 의해 유도된 폐섬유화의 경우 임상적 폐섬유화와 병리적 유사성이 아주 높은 것으로 알려져 있음.
⦁ 지금까지 소동물에 대한 방사선조사 연구는 최근 임상에서 이루어지고 있는 임상 상황, 즉 고선량 소분할 방사선을 특정 장기의 국소 부위에 조사하는 것과는 달리 소동물 전신을 조사하는 경우가 많았었고, 그나마 특정 장기를 조사할 경우 미세한 방사선조사에 어려움을 겪음.
⦁ 본 연구팀은 국내에서 처음으로 임상적 유사성을 가지는 방사선 폐 섬유화를 재현하는 소동물 모델을 구축하여 폐섬유화의 기전 및 타겟발굴을 위한 최적의 요건을 갖추고 있을 뿐 아니라 폐섬유화의 새로운 타겟 발굴 및 약물개발을 위한 핵심적인 전임상 연구 기반을 확보하고 있음.
❏ 따라서 본 연구에서는 제3세부에서 구축한 영상유도 미세방사선조사 조사시스템을 이용하여 본 제1세부과제에서는 폐섬유화 진단 및 치료 타겟을 발굴하고 이의 임상 유용성을 검증하였음. 또한 제2세부에서는 이미징 기술 및 나노전달기술을 이용하여 발굴한 타겟의 타당성을 규명하였음.

(출처 : 보고서 요약서 3p)

Abstract ▼

3. Results
⦁ Identification of more than 4 novel targets for radiation-induced lung fibrosis
⦁ Evaluation of clinical efficiency for more than novel 2 targets
⦁ Mechanisms elucidation of more than novel 2 targets during radiation-induced lung fibrosis
⦁ Publication of 3 papers

(출처

목차 Contents

표지 ... 1
제출문 ... 2
보고서 요약서 ... 3
요약문 ... 4
SUMMARY ... 7
목차 ... 9
제1장 연구개발과제의 개요 ... 10
제2장 국내외 기술개발 현황 ... 12
제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 20
제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 72
4-1. 연구 개발의 목표 및 내용 ... 72
4-2. 평가의 착안점 및 기준 ... 72
4-3. 기여도 ... 73
제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 74
제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 75
제7장 연구장비의 구축 및 활용 결과 ... 93
제8장 참고문헌 ... 93
끝페이지 ... 102

표/그림 (21)

표 방사선 치료시 나타나는 부작용의 예 (Nature Reviews, 2009)
표 방사선부작용 치료연구의 대표적 기관
표 섬유화의 진행과정
표 다양한 Cytokine에 의한 방사선에 의한 섬유화 발생 기전 (J Cancer Res Clin Oncol 2015)
표 방사선 치료후 나타나는 폐부작용 (Fibrosis)의 대표적 진단 (Cytokine 측정 및 SNP 검사) 및 치료법 (Semin Oncol, 2005)
표 방사선 치료시 섬유화 부작용과 관련된 유전자 리스트 (Semin Radiat Oncol, 2010)
표 전세계 폐섬유화 특허 현황: 안소 영변리사 2017
표 전세계 폐섬유화 연도별 특허 건수: 인소영변리사 2017
표 폐 섬유증 관련 다출원인 분석: 안소영변리사 2017
표 Increase of HSP27 phosphorylation in BLM or IR-induced fibroric lungs. The structure of human HSP27 consists of the N-terminal domain, the α-crystallin domain, and the C-terminal domain. The N-terminal domain contains a WDPF motif which is essential for large oligomerization. The C-terminal domain includes an α-crystallin motif that is highly conserved between species and is involved in the formation of small oligomerization. HSP27 phosphorylation sites S15, S78, S82, and T143 are indicated. S15 can be phosphorylated by p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)-activated protein kinase 2 (MK2) and 3 (MK3), and protein kinase C (PKC). S78 can be phosphorylated by MK2, MK3, ribosomal S6 kinase (p70RSK), PKC, and protein kinase G (PKG). S82 can be phosphorylated by MK2, MK3, p70RSK, protein kinase B (PKB), protein kinase D (PKD), and PKG. T143 can be phosphorylatHSP27 protein structure (upper). Immunohistochemistry of phosphor-HSP27 at Ser82 in C57BL6 mice and HSP25TG mice was performed using BLM or IR-induced fibrotic tissues. Quantification was shown as graphs
표 Phosphorylated HSP27 shows increased protein stability. Western blot analysis in phospho-mimicking (DDD) and phospho-defective (AAA) of HSP27 transfected HEK293 cells were performed after treatment with 10 μg/ml cycloheximide (CHX) for various lengths of time
표 CTSS KO inhibited BLM-induced pulmonary fibrosis. Masson's Trichrome staining from lung tissues of BLM-treated CTSS wild type (WT) and knock out (KO) mice was performed. Magnification, x12.5 (upper) and x200 (bottom)
표 The pathogenesis of radiation-induced pneumonitis and lung injury. IR promotes DNA damage and free radicals to induce inflammation, vascular damage, and oxidative stress that present during radiation induced lung injury. Continuous inflammation leads to vascular endothelial and alveolar epithelial cell damage and induces to pathologic changes, including pulmonary edema, capillary permeability, and immune cell infiltration. Sustained vascular and alveolar damage contributes EMT and/or EndMT and finally concludes in fibrotic
표 Numerous cell types are involved in RIPF Irradiation primarily leads to damage of resident lung cells, including the injury and apoptosis of bronchiolar epithelial cells. Through EMT, The alveolar type II epithelial cells (AE2) had acquired a mesenchymal phenotype. These epithelial cells contribute to productions of myofibroblasts, which originate fibronectins, types I and III collagens, and other matrix molecules. Myofibroblasts are derived from many kinds of fibroblasts. Also, irradiation can recruit various immune cells into the lung, such as lymphocytes, basophils, monocytic cells, and neutrophils, which are involved in the induction of cytokines and chemokines
표 Characteristics of epithelial and mesenchymal cells. Epithelial cells exhibit apico-basal polarity, contain specialized junctional proteins, and have ability of adhesion for stationary. In contrast, mesenchymal cells loss cell polarity, exhibit dissociation by decrease of junction proteins, and have abilities of migration and invasion. During EMT, epithelial cells get mesenchymal characteristics such as changes in the expression of epithelial and mesenchymal markers
표 Different types of EMT. Type 1 EMT is involved in embryonic development and leads to mobile neural crest cells and to the endoderm and mesoderm. Type 2 EMTs are represented in the relation of inflammation and fibrosis. Unlike the type 1 EMT, the type 2 EMT is induced for a long periods of time and can finally demolish an affected organ if the initial inflammatory responses are not alleviated or removed. Type 3 EMTs is involved that cancer cells undergoing the EMTs gain ability of metastasis and invasion and can translocate into other organ
표 Classification of HSP27 inhibitors. (1) Various small molecule inhibitors (RP101, Quercetin and cross-linker) directly interact to the HSP27 protein and inhibit the function of the HSP27 protein. (2) Peptide aptamers (PA11 and PA50) directly interact to the HSP27 protein and inhibit dimerization or oligomerization. (3) Antisense oligonucleotide (OGX-427) interacts HSP27 mRNA and inhibits translation of the HSP27 protein. Then the amount of HSP27 protein is reduced
표 Pros/cons of animal models for studying pulmonary fibrosis. modified
표 Process of BLM-induced pulmonary fibrosis
표 Classification of Cysteine Cathepsin Present by Cell Type. [97 The cathepsins expressed are listed in grey boxes for each type of cell lines. Especially, cysteine cathepsin is known to be expressed mainly in tumor cells and tumor associated cells
표 Cathepsin S inhibitors in clinical trials (Modified from Trends Pharmacol Sci. 2017;38(10):873-898)

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