초록 ▼

□ 연구개요
대부분의 고령인구에서 혈관에 칼슘과 미네랄이 침착되는 혈관석회화 소견을 보임.
당뇨병과 만성신장 질환자에서도 흔함. 혈관석회화는 심혈관질환으로 인한 주된 사망 원인으로 분자기전 연구가 시급함. 전사인자인 Signal transducers and activators of transcription 3 (STAT3)는 IL-10의 항염증 작용을 전달하는 중요한 인자로 알려져 있지만, 염증유발인자인 IL-6에 의해서도 활성화되는 것으로 알려져 있음.
STAT3가 혈관석회화를 억제할 것인지 아니면 촉진할 것인지

□ 연구개요
대부분의 고령인구에서 혈관에 칼슘과 미네랄이 침착되는 혈관석회화 소견을 보임.
당뇨병과 만성신장 질환자에서도 흔함. 혈관석회화는 심혈관질환으로 인한 주된 사망 원인으로 분자기전 연구가 시급함. 전사인자인 Signal transducers and activators of transcription 3 (STAT3)는 IL-10의 항염증 작용을 전달하는 중요한 인자로 알려져 있지만, 염증유발인자인 IL-6에 의해서도 활성화되는 것으로 알려져 있음.
STAT3가 혈관석회화를 억제할 것인지 아니면 촉진할 것인지 여전히 불분명한 상태임. 본 연구는 혈관석회화 과정에서 STAT3의 역할을 노화, 염증, 골다공증과 연계시켜 규명하고, 심혈관질환을 치료하기 위한 핵심 기술을 확보하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
혈관석회화 과정에서 STAT3의 역할 연구; 야생형 (WT) 생쥐와 혈관평활근 특이 Stat3 결손생쥐 (Stat3^Δsm/Δsm)에 비타민 D를 주사하여 혈관석회화를 유도하였을 경우, Stat3^Δsm/Δsm에서 혈관석회화가 억제되고, 석회화 관련 인자들 (Runx2, Mmp3, Mmp13 등)이 감소함을 확인하였음. 또한, Stat3가 결손된 혈관평활근세포에 염증 유발인자인 IL6를 처리할 경우에도 석회화가 유도되지 않음을 확인하였고, 대사 신호전달 인자들 (Ampka, mTor, Foxo3a 등), Oxidative stress 관련 인자들 (Fth1, Hmox1, Txn 등), Hypoxia 관련 인자들 (Arnt, Serpine1, Vegfa 등)이 WT 혈관평활근세포에서의 발현 양과 많은 차이를 보였음.
자연적으로 염증이 증가하는 IL-10결손 생쥐에서 고농도 비타민 D를 주사하여도 몸무게가 감소하지 않고, 혈중 칼슘 농도도 증가하지 않으며, 혈관석회화도 유도되지않음을 확인하였음.
혈관석회화 치료 목적용 줄기세포 구축 및 활용 연구; 본 연구의 활용도를 높이기 위한 방안으로 인간제대혈 유래 중간엽줄기세포 배양법을 확립하였고 인간 혈관내피 세포로부터 인간 유도만능줄기세포로 역분화 배양법을 확립하였음. 또한, 각 줄기세포를 연골세포와 골세포 등으로 분화시키는 배양법을 구축하였음. 특히, 연골세포와 골세포로 분화하는 과정에서 분화를 억제하는 물질을 처리하여 분화 (석회화) 억제효능을 검증하였고, 관련 인자들의 발현 변화를 확인하였음.

□ 연구개발결과의 중요성
본 연구는 STAT3가 혈관석회화를 촉진시킬 것이라는 증거를 제시하였음. 특히, 혈관평활근세포 특이적으로 Stat3가 결핍된 생쥐에 고농도 비타민 D를 주사할 경우, 혈관석회화가 억제되는 결과를 세계 최초로 직접 제시하였고, 보충 실험 수행 후 SCI 등록 학술지에 논문게재 예정임.
IL-10 결손 생쥐에 고농도 비타민 D를 주사하였으나, 혈관석회화가 유도되지 않았음. 항염증 작용을 하는 IL-10이 결손된 생쥐는 염증 반응이 심해져서 약 6 개월 전후에 자연사함. 이러한 상황에서 고농도 비타민 D 처리에 의한 몸무게와 혈중 칼슘 농도의 변화가 없는 결과와 혈관석회화가 유도되지 않는 도전적인 결과를 확보하였음. 이러한 결과는 혈관석회화 또는 이소성 석회화 과정에서 새로운 IL-10 기능을 밝힐 수 있는 증거가 될 수 있음.
본 연구에서 구축된 인간 제대혈 유래 중간엽줄기세포 배양법, 인간 혈관내피세포로 부터 유도 만능줄기세포 배양법, 각 줄기세포로 부터 연골세포와 골세포로 분화 유도법 등은 혈관석회화, 퇴행성 관절염, 이소성 석회화의 분자기전 연구 또는 치료 후보 물질 발굴 연구 등에 활용도가 매우 높을 것으로 예상됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• (1) 야생행 (Wild type, WT) 생쥐에서 비타민 D 유도 혈관석회화 및 골다공증 모델을 이용한 STAT3 역할 규명 ... 5
• (2) Stat3Δsm/Δsm에서 혈관석회화 검증 및 STAT3 역할 규명 ... 7
• (3) in vitro 혈관석회화 모델 구축 ... 7
• (4) 혈관석회화 치료 목적용 줄기세포 구축 및 활용 ... 9
• (5) 새로운 연골 특이 STAT3 결손 생쥐에서 혈관석회화와 골다공증 유무 검증 및 STAT3 역할 규명 ... 12
• (6) 자연적으로 염증이 증가하는 IL-10 결손 생쥐에서 혈관석회화 과정 동안 STAT3의 역할 규명 ... 12
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 13
• 4. 참고문헌 ... 14
• 5. 연구성과 ... 15
• 대표적 연구실적 ... 16
• 끝페이지 ... 25