초록 ▼

Ⅳ. 연구개발결과
- 폐암 치료용 항암 아데노바이러스(oAd/IL12/shVEGF)를 제작하였고 분자적 수준에서 면밀하게 특성을 분석하였음. 또한, 치료유전자의 발현검증을 통해 IL-12의 고발현과 VEGF의 발현억제가 효율적으로 이루어지고 있음을 확인하였음.
- 생체 외 효능 평가를 통해 oAd/IL12/shVEGF의 암세포 특이적 살상능이 기존 항암 아데노바이러스 대비 50~100배까지 증가함을 확인하였으며, 이는 암세포에서 oAd/IL12/shVEGF의 복제능이 기존 항암바이러스와 비교하여 최대 2,740배 증가하기

Ⅳ. 연구개발결과
- 폐암 치료용 항암 아데노바이러스(oAd/IL12/shVEGF)를 제작하였고 분자적 수준에서 면밀하게 특성을 분석하였음. 또한, 치료유전자의 발현검증을 통해 IL-12의 고발현과 VEGF의 발현억제가 효율적으로 이루어지고 있음을 확인하였음.
- 생체 외 효능 평가를 통해 oAd/IL12/shVEGF의 암세포 특이적 살상능이 기존 항암 아데노바이러스 대비 50~100배까지 증가함을 확인하였으며, 이는 암세포에서 oAd/IL12/shVEGF의 복제능이 기존 항암바이러스와 비교하여 최대 2,740배 증가하기 때문임을 확인하였음. 특히, oAd/IL12/shVEGF의 경우, 기존 항암 바이러스의 복제가 현저히 저하되는 저산소 조건에서 바이러스의 복제능이 오히려 증가 되었음. 일반적인 항암 바이러스의 경우, 종양 조직에서 흔히 나타나는 저산소 환경에서 바이러스의 복제능이 크게 저하되어 치료 효과가 감소하는 것이 문제임. 하지만, oAd/IL12/shVEGF는 HRE enhancer를 포함하는 프로모터를 적용하는 것을 통해 오히려 저산소 조건에서 바이러스의 복제가 더욱 활발하게 나타나도록 제작되었으며, 이것은 저산소 조건에서 항암 바이러스의 항종양 효과가 매우 감소하는 한계를 극복하였음을 보여주는 의미 있는 결과임.
- 다양한 폐암 동물 모델(인간 이종이식 폐암 모델, 인간 폐암 동소이식모델, 마우스 폐암 모델, 마우스 two tumor 모델, 시리안 햄스터 모델)에 적용하여 폐암 치료에서의 유효성을 평가하였음.
- oAd/IL12/shVEGF는 종양 내 면역억제 환경을 효과적으로 극복할 수 있는 IL-12와 shRNA를 함께 발현하여, 종양 미세환경 내 T 세포와 수지상 세포의 증식 및 성숙 유도, Antigen presenting cell의 기능 강화 등을 유도하고, 결과적으로 종양 내 면역억제 환경을 극복하고 항종양 면역반응을 강력하게 유도하여 치료 효과를 극대화함을 확인하였음.
- oAd/IL12/shVEGF의 dosing regimen을 평가하여 임상시험에 적용할 프로토콜 기준을 마련하였음.
- oAd/IL12/shVEGF와 면역체크포인트 차단제 병용투여로 각각의 단독투여 대비 향상된 치료 효과와 기억면역반응을 유도하였음.

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

IV. Results of research
- Lung cancer-targeted oncolytic adenovirus (oAd/IL12/shVEGF) was generated and meticulous molecular evaluations of the virus were performed. Through these evaluations, we ascertained that oAd/IL12/shVEGF expresses IL-12 at a high level and effectively suppresses VEGF expr

IV. Results of research
- Lung cancer-targeted oncolytic adenovirus (oAd/IL12/shVEGF) was generated and meticulous molecular evaluations of the virus were performed. Through these evaluations, we ascertained that oAd/IL12/shVEGF expresses IL-12 at a high level and effectively suppresses VEGF expression.
- In vitro evaluation of oAd/IL12/shVEGF revealed that the lead candidate virus exerts 50- to 100-fold higher cancer cell-specific killing effect than a pre-existing competitor oncolytic virus. This result was achieved through 2740-fold higher level of viral replication by oAd/IL12/shVEGF than competitor virus in cancer cells. Specifically, oAd/IL12/shVEGF was capable of replicating at a higher level under tumor-like hypoxic conditions than normoxia, whereas the replication of competitor and conventional oncolytic adenoviruses were severely restricted in low oxygen conditions.
- The antitumor effect of oAd/IL12/shVEGF was evaluated in several different cancer models (human lung tumor xenograft model, orthotopic human lung tumor model, murine lung tumor model, murine two tumor model, and Syrian hamster model).
- Potent antitumor immune response-inducing property of oAd/IL12/shVEGF was confirmed.
- Dosing regimen of oAd/IL12/shVEGF was established.
- Antitumor immune memory formation and antitumor effect of oAd/IL12/shVEGF and immune checkpoint inhibitor combination therapy were evaluated.

(source : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요 약 문 ... 4
• SUMMARY ... 6
• CONTENTS ... 8
• 목차 ... 9
• 제1장. 연구개발과제의 개요 ... 10
• 1. 연구개발의 필요성 ... 10
• 제2장. 국내외 기술개발 현황 ... 22
• 가. 항암 바이러스 치료제의 개발현황 ... 22
• 나. 경쟁 약물(Competition) ... 25
• 제3장. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 38
• 1. oAd/IL12/shVEGF의 제작 및 특성 분석 ... 38
• 2. oAd/IL12/shVEGF의 생체 외 효능 평가 ... 40
• 3. 폐암 치료용 항암 아데노바이러스의 항종양 효과 평가 (in vivo- 폐암 동소이식 종양 모델, 이종이식 종양모델) ... 41
• 4. oAd/IL12/shVEGF의 강력한 항종양 면역반응 평가 ... 45
• 5. oAd/IL12/shVEGF의 dosing regimen 확립 ... 52
• 6. oAd/IL12/shVEGF과 면역체크포인트 차단제 병용투여에 의한 항종양 효과 및 기억면역반응 검증 ... 54
• 7. oAd/IL12/shVEGF에 대한 예비독성 평가 ... 57
• 제4장. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 59
• 제5장. 연구개발결과의 활용계획 ... 62
• 1. 추가연구의 필요성 ... 62
• 2. 다른 연구에의 응용 및 기업화 추진방안 ... 62
• 3. 기대성과(일자리 창출, 특허, 논문, 기술이전) ... 64
• 제6장. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 67
• 제7장. 연구시설·장비 현황 ... 69
• 제8장. 참고문헌 ... 69
• 끝페이지 ... 74