초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
대사성간질환은 비만, 고지질혈증, 2형 당뇨병을 포괄하는 대사증후군과 밀접한 관련이 있으며 진행성 간질환 및 심혈관질환의 주요한 원인임. 따라서 본 연구는 비알코올성 지방간 유발기전 및 치료에 대한 이론적 기반을 구축하는 것을 목적으로 하여 다양한 헤파토카인/아디포카인/마이오카인과 비알코올성 지방간의 관계를 밝히고 간세포에서 내인성물질에 의한 autophagy 조절과 인슐린 저항성 유발에 따른 대사성간질환의 발생기전을 규명함.

□ 연구개발성과
1) 정량적 연구성과 : 연구 수행 과정에

□ 연구의 목적 및 내용
대사성간질환은 비만, 고지질혈증, 2형 당뇨병을 포괄하는 대사증후군과 밀접한 관련이 있으며 진행성 간질환 및 심혈관질환의 주요한 원인임. 따라서 본 연구는 비알코올성 지방간 유발기전 및 치료에 대한 이론적 기반을 구축하는 것을 목적으로 하여 다양한 헤파토카인/아디포카인/마이오카인과 비알코올성 지방간의 관계를 밝히고 간세포에서 내인성물질에 의한 autophagy 조절과 인슐린 저항성 유발에 따른 대사성간질환의 발생기전을 규명함.

□ 연구개발성과
1) 정량적 연구성과 : 연구 수행 과정에서 SCI(E)등재지에 16편의 논문을 게재하였음.
2) 정성적 연구성과 : 제 1과제 에서는 실험연구를 통하여 CTRP 9,BAIBA와 인슐린저항성, 비알코올성 간질환에 대한 관계를 규명하였고, 코호트 임상연구를 시행하여 내인성물질인 ANGPTL3/8, LECT2가 대사질환에 미치는 영향을 확인함. 또한 코호트 스터디, 전향연구, 빅데이터 연구를 통하여 헤파토카인/마이오카인/아디포카인과 비알코올 지방간질환이 심혈관계 질환 및 제2형 당뇨병 같은 대사질환 발생의 예측인자가 될 수 있음을 밝힘. 또한 항염증제인 살사레이트 투약에 대한 무작위배정 이중맹검 연구자 임상시험을 시행하여 비알코올성 지방간의 치료제로서의 가능성을 모색함.
제 2과제 에서는 내인성 물질 uric acid와 fetuin-A에 의한 인슐린 신호전달과 지질대사 변화를 관찰하였으며, uric acid가 autophagy를 억제함으로써 지질 대사 이상을 유발한다는 새로운 기전을 규명하였음. fetuin-A 의 기능을 연구하기 위해 fetuin-A의 발현을 억제할 수 있는 Ad-ahsg-shRNA 를 제작하였으며, 마우스에 shRNA를 도입하여서 fetuin-A의 발현을 억제하였을 때 간에서 인슐린 감수성이 증가하는 것을 확인함으로써 대사성 간질환에서 fetuin-A에 의한 인슐린 신호전달 장애 가능성을 확인하였음. 또한 화학물질에 의한 간손상에서 fetuin-A의 독성 유발 기전을 규명함으로써 fetuin-A가 화학물질에 의한 간손상 치료에서의 새로운 타겟이 될 수 있는 가능성을 발굴함.

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
실험연구 및 임상연구를 바탕으로 한 내인성물질에 의한 간세포 대사 이상 기전 규명을 통해 대사성 간질환을 타겟으로 하는 연구 효율을 증진시키고 대사성 간질환 예방 및 치료 약제를 개발할 수 있을 것임. 또한 대사성 간질환과 대사증후군, 심혈관계 질환과의 연관성을 밝혀 비만 및 비알코올성 간질환에 대한 관심을 제고시킬 수 있음.
또한 헤파토카인이자 아디포카인인 fetuin-A의 발현을 저해하는 아데노바이러스를 제작함으로써 세포주 및 동물에서 fetuin-A의 역할을 규명하는 연구의 기틀이 마련되었으며 향후 다양한 과제에서 응용 가능할 것으로 생각됨.
현재까지 완료된 연구결과 및 수행중인 내용은 향후 대사성지방간에 대한 심화연구를 위한 기초자료로 활용할 예정임.

(출처 : 요약문 14p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
Metabolic liver disease is closely related to metabolic syndrome, including obesity, hyperlipidemia, and type 2 diabetes, and is a major cause of progressive liver disease and cardiovascular disease. The aim of this study was to establish the basis of Non alcoholic fatty liver

□ Purpose&Contents
Metabolic liver disease is closely related to metabolic syndrome, including obesity, hyperlipidemia, and type 2 diabetes, and is a major cause of progressive liver disease and cardiovascular disease. The aim of this study was to establish the basis of Non alcoholic fatty liver disease(NAFLD) mechanism and treatment, and to clarify the relationship between hepatokine/adipokine/myokine and NAFLD. And this study was planed to discover mechanism of metabolic liver disease with autophagy regulation and induction of insulin resistance by endogenous substances in hepatocyte.

□ Results
1) Quantitative result of the project
: Total 16 articles in SCI(E) Journals.
2) Qualitative result of the project
In the first project, we explored the mechanisms of action of CTRP9 and BAIBA in the pathogenesis of insulin resistance and NAFLD using animal experimental study. And we identify the association of ANGPTL3/8 and LECT2 with insulin resistnace, metabolic syndrome. Our study showed that hepatokine/ myokine/ adipokine and NAFLD could be a predictor of the occurrence of metabolic diseases such as cardiovascular disease and type 2 diabetes. To verify the effect of salsalate treatment on NAFLD by conducting a prospective randomized controlled trial in humans with NAFLD.
In the second project, changes in Insulin signaling and in lipid metabolism by endobiotics, uric acid and fetuin-A were observed. We investigated a new mechanism that uric acid induces abnormal lipid metabolism by suppressing autophagy. We developed Ad-ahsg-shRNA to elucidate the function of fetuin-A. By silencing of fetuin-A with shRNA, we confirmed the possibility of impaired hepatic insulin signaling pathway by fetuin-A. Also, we explored the mechanism of toxicity of fetuin-A in chemical-induced liver injury. Fetuin-A has the possibility of becoming a new target for the treatment of liver damage by chemical substances.

□ Expected Contribution
Based on experimental studies and clinical studies, the identification of hepatocyte metabolic abnormalities by endobiotics could improve the efficiency of research targeting metabolic liver disease and develop drugs for the prevention and treatment of metabolic liver disease. It could also increase interest in obesity and nonalcoholic liver disease by revealing the association between metabolic liver disease and metabolic syndrome and cardiovascular disease.
Also, we established the basis of experiment to study the function of fetuin-A by development of Ad-shsg-shRNA.
The results of the study and the contents of the study completed so far will be used as basic data for further study on metabolic liver disease.

(source : SUMMARY 15p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 11
• 보고서 요약서 ... 12
• 국문 요약문 ... 14
• SUMMARY ... 15
• CONTENTS ... 16
• 목차 ... 17
• 1. 개 요 ... 18
• 1-1. 연구개발 목적 ... 18
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 19
• 1-3. 연구 방법 및 범위 ... 20
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 22
• 2-1. 비알콜성간질환 생체 표지자 및 진단법 현황 ... 22
• 2-2. 비알콜성간질환 치료제 현황 ... 23
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 24
• 3-1. 제 1과제 ... 25
• 3-2. 제 2과제 ... 47
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 74
• 4-1. 목표달성도 ... 74
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 76
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 78
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 79
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 81
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 82
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 83
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 84
• 11. 기타사항 ... 85
• 12. 참고문헌 ... 86
• 끝페이지 ... 88