초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
골형성 촉진 및 골흡수 억제의 이중 효과를 가진 거핵세포 배양액으로부터 분리/동정된 인자들을 대상으로 생체 수준에서 골 대사에 대한 작용 및 기전을 검증/확립함으로써, 이상적인 골다공증 치료 표적을 발굴하고, 그 인자들의 최적 치료 골다공증 모델을 선별하고자 함.

□ 연구개발성과
1. 거핵세포 분비인자는 골흡수 억제 및 골형성 촉진 작용을 통해 동물 모델에서 골다공증 치료 효과를 보임.
2. 프로테옴 분석으로 발굴한 VGF AQEE30이 골형성을 촉진하는 거핵세포 분비인자임을 검

□ 연구의 목적 및 내용
골형성 촉진 및 골흡수 억제의 이중 효과를 가진 거핵세포 배양액으로부터 분리/동정된 인자들을 대상으로 생체 수준에서 골 대사에 대한 작용 및 기전을 검증/확립함으로써, 이상적인 골다공증 치료 표적을 발굴하고, 그 인자들의 최적 치료 골다공증 모델을 선별하고자 함.

□ 연구개발성과
1. 거핵세포 분비인자는 골흡수 억제 및 골형성 촉진 작용을 통해 동물 모델에서 골다공증 치료 효과를 보임.
2. 프로테옴 분석으로 발굴한 VGF AQEE30이 골형성을 촉진하는 거핵세포 분비인자임을 검증함.
3. 거핵세포에서 활성화된 CREB, c/EBPβ, ELF1 등의 전사인자에 의해 VGF의 발현이 증가됨.
4. VGF AQEE30은 adenylyl cyclase를 활성화하여 cAMP/PKA pathway를 통해 조골세포의 증식과 분화를 자극함으로써, 조골세포의 골형성을 촉진함.
5. VGF AQEE30의 수용체는 조골세포에서 C3AR1이었음.
6. Vgf 결핍 마우스에서는 특히 피질골에서 골다공증이 발생하였음.
7. VGF AQEE30은 파골세포의 골흡수를 증가시키나, bone marrow macrophages를 증식시킴으로써 조골세포에 의한 피질골의 골형성을 보조하는 역할을 할 것임을 시사함.
8. VGF AQEE30은 피질골에서 osteocytes의 apoptosis를 억제함.
9. 골다공증 동물 모델에서 VGF AQEE30의 피하주사는 골다공증을 유의하게 개선하였음.
10. 폐경 여성에서 VGF AQEE30 농도가 증가할수록 골밀도가 증가됨.
11. 거핵세포-특이 Vgf 결손마우스와 Vgf TG 마우스 제작에 성공하여 후속 연구를 추진할 준비를 완료함.
12. 사람에서 신규 VGF 유래 신규 펩티드 6종을 발굴함.
13. VGF AQEE30은 골다공증 억제 효과를 가진 신규 인자인 Slit3의 발현을 억제하여, Slit3 발현에 영향을 주지 않는 modified AQEE30 펩티드 제작의 필요성 제기

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
1. VGF AQEE30은 30개의 아미노산으로 이루어진 펩티드로써 자체적으로 골다공증 약제로 개발 가능하기 때문에 향후 지적재산권화 후 전임상 및 초기 임상 등의 후속 연구로 활용할 예정임.
2. 대사성 골질환의 진단 바이오마커로써 혈중 VGF AQEE30을 활용한 진단 키트 제작으로 활용 가능함.
3. 거핵세포 및 골 대사와의 연관성에 대한 학술적 파급효과를 기대함.

(출처 : 요약문 12p)

Abstract ▼

□ Purpose & Contents
We will establish an in vivo action and its mechanisms of a megakaryocyte-derived factor on bone metabolism to discover a novel therapeutic target against osteoporosis, and will select the most adequate osteoporosis model for the factor-based therapy.

□ Results
1. A

□ Purpose & Contents
We will establish an in vivo action and its mechanisms of a megakaryocyte-derived factor on bone metabolism to discover a novel therapeutic target against osteoporosis, and will select the most adequate osteoporosis model for the factor-based therapy.

□ Results
1. A megakaryocyte-derived factor has an anti-osteoporotic effect in an animal model through inhibition of bone resorption and promotion of bone formation.
2. We verified that VGF AQEE30 is a megakaryocyte-derived factor to promote bone formation, using a proteomics analysis.
3. Transcription factors, such as CREB, c/EBPβ, and ELF1, which are activated in megakaryocytes, stimulated the VGF expression.
4. VGF AQEE30 activates adenylyl cyclase to stimulate bone formation by increase in osteoblast proliferation and differentiation, through the cAMP / PKA pathway.
5. C3AR1 is a receptor of VGF AQEE30 in osteoblasts.
6. Bone mass was reduced in Vgf KO mice, especially in cortical bones.
7. Although VGF AQEE30 increased osteoclatic bone resortpion, it also increased proliferation of bone marrow macrophages, which may support osteoblastic bone formation in cortical bones.
8. VGF AQEE30 suppressed osteocyte apoptosis in cortical bones.
9. The treatment with VGF AQEE30 subcutaneously, significantly improved bone mass in an animal model.
10. Higher blood AQEE30 levels were associated with higher BMD in postmenopausal women.
11. We successfully obtained megakaryocyte-specific Vgf-deficient mice and Vgf TG mice to complete further studies.
12. We have identified six novel human VGF-derived peptides.
13. VGF AQEE30 suppressed Slit3 expression, suggesting that it was needed to develop a modified AQEE30 peptide not to affect Slit3 expression.

□ Expected Contribution
1. VGF AQEE30 is a peptide consisting of 30 amino acids, thus can be developed as an osteoporosis drug by itself. Therefore, it will be used as a follow-up preclinical and early clinical studies after obtainment of intellectual Property Rights.
2. Blood VGF AQEE30 can be used to make a diagnostic kit for metabolic bone diseases.
3. We expect an academic impact on the relationship between megakaryocytes and bone metabolism.

(source : SUMMARY 13p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 10
• 보고서 요약서 ... 11
• 국문 요약문 ... 12
• SUMMARY ... 13
• 목차 ... 14
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 16
• 1-1. 연구개발 목적 ... 16
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 16
• 1-3. 연구개발 범위 ... 20
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 21
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 22
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 65
• 4-1. 목표달성도 ... 65
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 67
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 68
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 69
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 69
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 69
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 69
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 71
• 11. 기타사항 ... 72
• 12. 참고문헌 ... 72
• 끝페이지 ... 74