초록 ▼

연구의 목적 및 내용
최근 발전된 치료법을 통하여 암환자들의 생존률이 많이 향상되었지만, 여전히 많은 환자들이 항암치료 후에도 재발이나 전이로 인하여 고통을 받고 있음. 항암치료 내성을 가지고 있는 암줄기세포가 치료 후에 암세포가 재생하는 데 관여하여 암의 재발에 깊은 영향을 미치기 때문에 암줄기세포를 표적으로 하여 암을 근본적으로 치료할 필요가 있음. 최근 신약개발에 있어서 주목받고 있는 신약재창출(Drug repositioning) 전략을 활용하여 암줄기세포를 표적으로 하는 치료제를 발굴하고자 함.

연구개발성과

연구의 목적 및 내용
최근 발전된 치료법을 통하여 암환자들의 생존률이 많이 향상되었지만, 여전히 많은 환자들이 항암치료 후에도 재발이나 전이로 인하여 고통을 받고 있음. 항암치료 내성을 가지고 있는 암줄기세포가 치료 후에 암세포가 재생하는 데 관여하여 암의 재발에 깊은 영향을 미치기 때문에 암줄기세포를 표적으로 하여 암을 근본적으로 치료할 필요가 있음. 최근 신약개발에 있어서 주목받고 있는 신약재창출(Drug repositioning) 전략을 활용하여 암줄기세포를 표적으로 하는 치료제를 발굴하고자 함.

연구개발성과
○ 선행연구
- 윈트/베타-카테닌 표적치료가 암줄기세포 성장에 어떻게 관여하는지 연구한 결과, 윈트 신호전달 억제가 암줄기세포를 효과적으로 사멸시켜 결과적으로 암재발을 억제함을 확인하였음 (Jang GB et al., Cancer Res, 2015; Jang GB et al., Sci Rep, 2015).
○ 신약후보물질 발굴
- Drug Repositioning 전략을 기반으로, 시판되고 있는 의약품을 재평가하여 윈트 신호전달을 제어하는 후보 약물 3가지 (L1300-09-F13, L1300-14-E13, L1300-03-D06) 를 선별하였음.
○ 발굴된 후보약물의 효능 평가
- 한국인에서 호발하는 암 중 최근 그 발생률 및 이로 인한 사망률이 급격히 증가되고 있는 대장암을 대상으로, 후보 약물이 암줄기세포의 증식 및 사멸에 미치는 영향을 평가
- 후보 약물이 항암제 저항성에 미치는 영향 평가
- 환자 맞춤형 동물모델(Patient-derived xenograft, PDX)을 이용하여 후보 약물의 효능을 평가
○ 후보약물의 표적 유전자 발굴 및 분자 생물학적 기전 규명
- 후보약물의 표적유전자 총 3종(CHK1, LEF1, DCLK1) 발굴
- CHK1를 경유한 암줄기세포 억제 기전
- 윈트/베타카테닌 억제를 통한 LEF1의 전사조절 방해
- LEF1의 타겟유전자 DCLK1-S의 억제를 통한 암줄기세포 억제
○ 후보약물의 임상적용 가능성 평가
- PDX 동물 모델을 이용한 표적 유전자의 신뢰성 검증
- 표적 유전자가 대장암의 전이 및 재발 위험인자에 미치는 영향을 평가
- 표적 유전자의 조합을 이용한 대장암의 치료 예측 시스템 개발
○ 정량적 성과
- 국외 SCI(E) 등재학술지: 총 3건 개재

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
○ 암에 의한 사망의 주요한 원인은 암재발이기 때문에 암 재발에 중요한 역할을 하는 암줄기세포를 선택적으로 억제하는 신약 후보물질을 발굴함으로써, 암치료의 성공률을 높이는 동시에 재발 및 전이를 억제할 수 있을 것으로 기대됨.
○ 신약재창출을 통한 항암제 개발은 임상시험에 필요한 안전성 자료의 상당부분을 기존자료에서 재활용할 수 있다는 점에서 신 약 개발에 소요되는 비용과 시간을 절감할 수 있을 것으로 기대됨.
○ PDX 모델은 기존의 동물모델보다 암조직 고유의 특성을 제대로 반영하기 때문에 기존의 신약 개발법에 비해 성공률을 높이고 리스크를 크게 줄일 수 있을 것으로 기대됨.

(출처 : 요약문 12p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
Development of the targeted-therapeutics for cancer stem cells via drug repositioning

Results
Previous research: Targeting Wnt/beta-catenin signaling can be a therapeutic strategy for inhibiting cancer stem cells, thereby inhibiting relapse after chemotherapy (Jang GB e

Purpose&Contents
Development of the targeted-therapeutics for cancer stem cells via drug repositioning

Results
Previous research: Targeting Wnt/beta-catenin signaling can be a therapeutic strategy for inhibiting cancer stem cells, thereby inhibiting relapse after chemotherapy (Jang GB et al., Cancer Res, 2015; Jang GB et al., Sci Rep, 2015).
○ Discovery candidates of new drugs
- Based on strategy of drug repositioning, 3 candidates (L1300-09-F13, L1300-14-E13, L1300-03-D06) which have their inhibitory effects on Wnt signaling among the FDA-approved commercially available parasites were selected.
○ Evaluation of candidate drugs for targeting cancer stem cells.
- As colorectal cancer is one of the most common cancer diagnosed in Korean and is a leading cause of cancer-related deaths, 3 candidate drugs were tested their abilities to inhibit colon cancer cell proliferation and death cancer stem cells (CSCs).
- Evaluation of the inhibitory effect of candidate drugs on drug-resistance.
- Validation of the inhibitory effects of candidate drugs on CSCs using patient-derived xenograft (PDX)
○ Discovery of the target genes regulating CSCs.
- Discovery 3 target genes (CHK1, LEF1, DCLK1) of candidate drug
- CSCs Inhibitory mechanism via CHK1
- Transcriptinal regulation inhibition of LEF1 through Wnt/β-catenin downregulation
- CSC inhibition via downregulatin of DCLK1-S targeted by LEF1
○ Evaluation of final candidate drug as a potential therapeutics in clinics
- Verification of target genes as a CSC regulatory genes using PDX
- Evaluation of the effect of target genes on colon cancer metastasis and relapse.
- Development of prognostic system for colon cancer therapy using target genes.
○ total 3 SCI publications

Expected Contribution
○ Cancer stem cell-targeting drugs will reduce relapse and metastasis, thereby enhancing the complete cure rate.
○ Drug repositioning strategy will cut down the tremendous expenses invested in developing new cancer therapeutics.
○ Patient-derived xenograft (PDX) will enable to capture the diverse heterogeneity and gives new paradigm of drug discovery with high success rates as well as lower the failure risk.

(source : SUMMARY 13p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 10
• 보고서 요약서 ... 11
• 국문요약문 ... 12
• SUMMARY ... 13
• 목차 ... 14
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 16
• 1-1. 연구개발 목적 ... 16
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 16
• 1-3. 연구개발 범위 ... 17
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 19
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 20
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 49
• 4-1. 목표달성도 ... 49
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 52
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 53
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 55
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 56
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 56
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 56
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 56
• 11. 기타사항 ... 57
• 12. 참고문헌 ... 57
• 끝페이지 ... 59