초록 ▼

연구의 목적 및 내용
5-HT2c 수용체의 선택적 조절물질로 부터 분자영상 탐침자를 도출하고, 조현병에서의 세로토닌 변화에 대한 분자영상을 획득하여 조현병 진단 및 예측을 위한 탐침자의 유효성을 규명함
1. 선행 연구 기반 5HT-2c 선택적 조절물질 도출 (1차년도)
2. 5HT-2c 분자영상 탐침자 표지 기술 연구와 분자영상 획득 (2차년도)
3. 조현병에서의 5HT-2c 분자영상 탐침자의 유효성 검증 (3차년도)

연구개발성과
1) 5HT-2c 선택적 조절물질 도출
· 2,4- 또는

연구의 목적 및 내용
5-HT2c 수용체의 선택적 조절물질로 부터 분자영상 탐침자를 도출하고, 조현병에서의 세로토닌 변화에 대한 분자영상을 획득하여 조현병 진단 및 예측을 위한 탐침자의 유효성을 규명함
1. 선행 연구 기반 5HT-2c 선택적 조절물질 도출 (1차년도)
2. 5HT-2c 분자영상 탐침자 표지 기술 연구와 분자영상 획득 (2차년도)
3. 조현병에서의 5HT-2c 분자영상 탐침자의 유효성 검증 (3차년도)

연구개발성과
1) 5HT-2c 선택적 조절물질 도출
· 2,4- 또는 2,5-이중치환 피리미딘 화합물 설계 및 합성법 개발
· 총 48종의 화합물 라이브러리 구축
· Binding affinity Ki 값이 50 nM 이하의 화합물 18종 도출
· 세포기반 어세이에서 80%이상의 항진 효과를 보이는 화합물 6종 도출
· 효능과 선택성이 높은 OMCL01016을 최종선도물질로 결정
· OMCL01016의 in vitro 안정성 확보 및 in vivo open field test 수행
2) 5HT-2c 분자영상 탐침자 표지 기술 연구와 분자영상 획득
· 5-HT2C 방사성리간드 전구 물질의 합성
· 18F가 표지화 반응 최적화 후 [18F]-FPP를 높은 순도로 합성
· 정상 쥐에서의 [18F]-FPP의 분포도 영상 획득 및 기존 약물을 이용한 5-HT2C 선택성 검증
· 혈액 샘플에서 5-HT2C의 활성 변화에 따른 세로토닌과 도파민의 LC/MS 정량분석 방법 확립
3) 임상적용을 위한 5-HT2c 분자영상 탐침자의 유효성 검증
· 반복실험(0.5g~5g 스케일 을 통해 8단계 합성 공정 완결, 총수율 3.4%로 전구체 합성
· FDG, FP-CIT, 개발된 5-HT2c 프로브를 이용하여 정상모델과 PCP 동물 모델에서 영상 획득
· 정상쥐 및 조현병 쥐의 혈액 샘플에서 세로토닌과 도파민의 검출(ppb 수준)로 분자영상과 질량분석 결과의 상관성 검증
4) 연구실적
SCI 논문 4건, 특허 출원 2건, 등록 1건

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
· 본 연구에서 개발된 5-HT2C 선택적 PET 방사성의약품은 신경전달물질의 분포와 변화를 분석함으로써 조현병 환자의 진단과 모니터링에 임상적으로 사용될 수 있음
· 합성된 화합물 라이브러리를 이용하여 다른 세로토닌 수용체 subtype에 선택적인 화합물을 선별하여 선도물질 최적화 연구를 진행하여 다른 질환 치료제 개발과 같은 신규 연구 과제를 기획함

(출처 : 요약문 12p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
This proposal is aimed at identification of selective 5-HT2C agonists, development of 5-HT2C specific PET radioligands for PET molecular imaging and validation of its application to probes for diagnosis and prediction of schizophrenia.
1. Identification of 5-HT2C selective mod

Purpose&Contents
This proposal is aimed at identification of selective 5-HT2C agonists, development of 5-HT2C specific PET radioligands for PET molecular imaging and validation of its application to probes for diagnosis and prediction of schizophrenia.
1. Identification of 5-HT2C selective modulators based on the preliminary studies
2. Development of radiolabelling methods of new 5-HT2C molecular probes and acquisition of PET brain imaging
3. Validation of the probes for diagnosis of schizophrenia

Results
1) Identificatio of 5-HT2C selective modulators
· Design and synthesis of 2,4- or 2,5- disubstituted pyrimidines
· Construction of a chemical library of total 48 new compounds
· Binding affinity assay identified 18 compounds with Ki values less than 50 nM
· Cell-based assay identified 6 compounds with higher than 80% agonistic effect
· Selection of OMCL01016 as a lead compound
· In vitro stability experiment and in vivo open filed test
2) Development of 5-HT2C PET radioligands
· Synthesis of 5-HT2C PET radioligand precursors for 18-F labelling
· Purification of 5-HT2C PET radioligands after 18-F fluorination
· Acquisition of PET imaging in normal mouse using [18F]-FPP with or without co-treatment of reported ligand (lorcaserin)
· Quantitative LC/MS analysis of serotonin and/or dopamine from mouse plasma
3) Validation of 5-HT2C radioligands for diagnosis of schizophrenia
· Repeated synthesis of precursors in different scales with overall 3.4% yields
· Evaluation of PET brain imaging in normal or PCP-induced mouse using FDG, FP-CIT, and new 5-HT2C radioligands
· Analysis of serotonin and dopamine in plasma samples from normal or PCP-induced mouse
4) Research achievements
· 4 publications, 2 patent application and 1 patent registration

Expected Contribution
· The 5-HT2C selective PET radiopharmaceuticals in this study will be clinically applied for diagnosis and monitoring of schizophrenia patients by analysis of distribution and change of serotonin.
· Further screening the chemical library developed in this study, we will identify the compounds with high potency and selectivity to a specific 5-HT receptor subtype over others, which can initiate planning a new project of development of therapeutics for related diseases.

(source : SUMMARY 13p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 10
• 보고서 요약서 ... 11
• 국문 요약문 ... 12
• SUMMARY ... 13
• Table of Contents ... 14
• 목차 ... 15
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 16
• 1-1. 연구 개발의 목표 ... 16
• 1-2. 연구 개발의 필요성 ... 16
• 1-3. 연구 범위 ... 22
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 25
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 29
• 3-1. 연구 개발 추진 전략·방법 ... 29
• 3-2. 연구 개발 추진 체계 ... 31
• 3-3. 추진 일정 ... 32
• 3-4. 연구 결과 ... 33
• 3-5. 연구 개발 성과 ... 60
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 62
• 4-1. 연구개발과제의 목표달성도 ... 62
• 4-2. 관련분야의 기여도 ... 62
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 64
• 5-1. 추가 연구의 필요성 ... 64
• 5-2. 기업화 추진 방안 ... 65
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 65
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 65
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 65
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 66
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 66
• 11. 기타사항 ... 67
• 12. 참고문헌 ... 67
• 끝페이지 ... 69