초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
• 전립선암은 미국 남성의 암발생률이 1위이고, 국내에서도 남성암의 5위를 차지하고 있으며 최근 15년간 연평균 발생률 증가율이 10.5%로 급증하고 있음
• 전립선암 임상 진단은 혈액의 전립선특이항원 (PSA)의 수치를 이용하지만 전립선암 특이성이 낮고 사망률 감소에 기여도와의 연관성이 낮아 전립선암 진단의 바이오마커로서는 한계성을 보여주고 있음.
• 특히, 전이성 전립선암에 대한 특이성과 선택성이 높은 바이오마커의 도출과 이를 활용한 진단/치료 연구가 절실히 요구되고 있음
• 전립선

□ 연구의 목적 및 내용
• 전립선암은 미국 남성의 암발생률이 1위이고, 국내에서도 남성암의 5위를 차지하고 있으며 최근 15년간 연평균 발생률 증가율이 10.5%로 급증하고 있음
• 전립선암 임상 진단은 혈액의 전립선특이항원 (PSA)의 수치를 이용하지만 전립선암 특이성이 낮고 사망률 감소에 기여도와의 연관성이 낮아 전립선암 진단의 바이오마커로서는 한계성을 보여주고 있음.
• 특히, 전이성 전립선암에 대한 특이성과 선택성이 높은 바이오마커의 도출과 이를 활용한 진단/치료 연구가 절실히 요구되고 있음
• 전립선암에 과발현되는 막단백질인 Hepsin에 결합하는 리간드 혹은 CXCR4에 결합하는 리간드를 탐색하고자 함
• 발굴한 타겟 리간드의 표지화 연구를 통하여 전이성 전립선암 진단/치료를 위한 신규 테라그노스 후보 물질을 발굴하고자 함

□ 연구개발성과
• 비펩타이드 골격을 기반으로 Hepsin 단백질에 결합하는 기능기를 탐색하고, 구조-활성 상관관계 연구를 통한 phenylguanidine포함 신규 Hepsin 저해제를 발굴함
• Leu-Arg기반 dipeptide Hepsin 리간드에 BODIPY를 표지화를 완성함. Hepsin-BODIPY 리간드는 표적단백질에 결합력과 세포선택성이 우수하였음. Hepsin에 대한 타겟 선택성을 in iro와 in 에서 평가할 수 있는 최초의 Hepsin 광학영상 물질을 발굴함
• 생체활용성이 높은 BODIPY 골격구조에서 ¹⁹F의 ¹⁸F 치환을 성공적으로 구현하여 광학/PET 이미징이 동시에 가능한 형태를 완성하고 동물 실험에서 영상을 성공적으로 획득함
• 신규 CXCR4 리간드를 합성하고 BODIPY 또는 SulfoCy7으로 표지화함
• SCI저널에 논문 5편(1편 accept)을 게재함. 4편은 상위 20% 수준으로 질적 수준이 높음
• 국내 특허 2건 및 PCT 1건을 출원함
• 석사학위자 3명 배출함

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
• 비펩타이드 계열의 신규 Hepsin 리간드는 진단용 표지화뿐만 아니라 신규성과 구조다양성을 확보한 골격구조이므로 Hepsin의 기능을 저해하는 치료제로의 개발이 가능함.
• Hepsin-BODIPY 또는 Hepsin-SulfoCy7 화합물은 Hepsin에 대한 결합력이 nM수준이므로 in vivo 영상 구현이 가능하여 진단제로의 개발이 가능함.
• 구축된 BODIPY의 ¹⁹F를 ¹⁸F로 치환방법을 활용하여 광학영상 및 PET영상을 동시에 진행할 수 있는 다양한 형태의 BODIPY 개발이 가능함
• 발굴한 H印sin 리간드에 방사성동위원소 표지화가 용이한 DOTA 혹은 NOTA를 결합한 화합물을 활용하여 PET 혹은 SPECT 영상을 진행함

(출처 : 요약문 12p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
• Prostate cancer (PCa) is the leading cancer in the U.S. population. In South Korea, incidence rates of PCa new cases have increased by about 10.5% per year from 1999 to 2013.
• The clinical diagnosis of prostate cancer uses the value of prostate specific antigen (PSA) in b

□ Purpose&Contents
• Prostate cancer (PCa) is the leading cancer in the U.S. population. In South Korea, incidence rates of PCa new cases have increased by about 10.5% per year from 1999 to 2013.
• The clinical diagnosis of prostate cancer uses the value of prostate specific antigen (PSA) in blood, But the PSA testing did not afford mortality benefit because PSA testing is not specific for PCa. More sensitive and potent PCa imaging agents are needed to the effective diagnosis and treatment of PCa.
• This study aims to investigate new agents targeting Hepsin or CXCR4 which is overexpressed in PCa.
• Ultimate goal of this study to identify theragnostic candidate compounds in the early diagnosis and treatment of PCa.

□ Results
• Identified functional groups that bind to Hepsin proteins based on non-peptide backbones, and discovered new Hepsin inhibitors including phenylguanidines through structure-activity relationship studies
• Conjuated BODIPY to Leu-Arg-based dipeptide Hepsin ligand. Hepsin-BODIPY ligand had excellent Hepsin-binding affinity and cell selectivity to the target protein, which is the first optical agent for Hepsin imaging
• Successfully achieved the substitution of ¹⁹F to ¹⁸F in the BODIPY structure and completed simultaneous optical / PET imaging in animal experiments
• Synthesized a novel CXCR4 ligand which was labeled with BODIPY or SulfoCy7 dye.
• Published 5 papers (1 is in press) in SCI Journal. Four are at high quality levels at the top 20% journals.
• Filed for 2 domestic patents and 1 PCT patent
• Produced 3 students with M.S. degree

□ Expected Contribution
• New non-peptide Hepsin ligands are not only for diagnostic use but also for their novel structural diversity, and thus they can be developed as therapeutic agents that inhibit the function of Hepsin.
• Hepsin-BODIPY or Hepsin-SulfoCy7 compounds can be developed as in vivo imaging probes
• New BODIPY can advance to dual-imaging probes of optical and PET by using the established method of replacing BODIPY ¹⁹F with ¹⁸F.
• Hepsin compounds conjugated with DOTA or NOTA can be applied to label metal-based radionuclides.

(source : SUMMARY 13p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 10
• 보고서 요약서 ... 11
• 국문 요약문 ... 12
• SUMMARY ... 13
• 목차 ... 14
• 1장. 연구개발과제의 개요 ... 16
• 1절. 연구 개발의 필요성 ... 16
• 2절. 연구 개발의 목표 및 내용 ... 22
• 2장. 국내외 기술개발 현황 ... 24
• 1절. 전립선암 진단 시장의 확대 ... 24
• 2절. 전립선암 진단 의약품 개발 - 방사성의약품 ... 24
• 3절. 헵신(Hepsin) 기능 억제 물질 주요 특허 현황 ... 25
• 3장. 연구수행 내용 및 결과 ... 26
• 1절. 정량적 연구성과표 ... 26
• 2절. 정성적 연구성과 ... 28
• 4장. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 47
• 5장. 연구결과의 활용계획 ... 49
• 1절. 연구 결과에 대한 학문적 활용 방안 ... 49
• 2절. 연구결과의 기업화 연구 및 기술이전 ... 49
• 3절. 과제 종료 후 논문 발표 및 특허 출원 계획 ... 49
• 6장. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 51
• 7장. 연구개발성과의 보안등급 ... 53
• 8장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 54
• 9장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행 실적 ... 55
• 1절. 실험·실습실의 안전관리 현황 ... 55
• 10장. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 57
• 11장. 기타사항 ... 58
• 12장. 참고문헌 ... 59
• 끝페이지 ... 60