초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
교모 세포종에서 PPARγ에 의한 종양대사 조절의 분자생화학적 연구를 수행하여 교모 세포종 아형 분화 조절과 항암 기전을 이해하고 PPARγ 매개 종양대사 기반 치료 근거를 제시함

■ 1차 연도: 교모세포종 아형(subtype) 분류에 따른 PPARγ의 기능적 상관관계 연구
▪ The Cancer Genome Atlas data(TCGA)’데이터 베이스를 이용하여 교모 세포종 그리고/또는 아형 분류에 따른 overall survival 또는 disease-free survival을 나

□ 연구의 목적 및 내용
교모 세포종에서 PPARγ에 의한 종양대사 조절의 분자생화학적 연구를 수행하여 교모 세포종 아형 분화 조절과 항암 기전을 이해하고 PPARγ 매개 종양대사 기반 치료 근거를 제시함

■ 1차 연도: 교모세포종 아형(subtype) 분류에 따른 PPARγ의 기능적 상관관계 연구
▪ The Cancer Genome Atlas data(TCGA)’데이터 베이스를 이용하여 교모 세포종 그리고/또는 아형 분류에 따른 overall survival 또는 disease-free survival을 나타내는 Kaplan-Meiers plot 구성
▪ 교모세포종 CCLE 또는 TCGA 유전자 발현 데이터 베이스의 bioinformatics 분석을 통한 잠재적인 PPARγ 표적 유전자 조사
▪ TNFα 유도 PMT 시스템 구축을 통해 PMT 동안 PPARγ 발현 조사와 PPARγ 활성을 통한 PMT 변화 연구

■ 2차 연도: 교모세포종 PMT분화 조절에 따른 PPARγ의 치료능 평가
▪ 교모 세포종 성장 억제 및 줄기세포능 억제 평가를 통해 치료표적으로서 PPARγ의 치료능 규명: 각 아형별로 3종류 이상의 세포주에 대해 평가
▪ 기존 치료제(예. EGFR-TKI, Temozolomide)와 병용투여를 통해 TZD에 의한 기존 치료제 민감성 향상 조사: 2종류 이상의 Mesenchymal GBM에서 Temozolomide내성을 획득한 세포주에 TZD와 병용투여
▪ Proneural과 Mesenchymal 각 대표 세포주에서 TZD에 따른 metabolomics분석: Proneural(X01,528)과 Mesenchymal(83,1123) 세포주에서 free fatty acid, ceramide, sphingosine 측정

■ 3차 연도: 교모세포종 PMT과정에서 PPARγ에 의한 종양대사조절과 분자생화학적 기능 평가
▪ PPARγ 매개 ALDH1A3 발현 조절 분자기전과 지방대사 조절에 관한 생화학적 기전 연구: SILAC 접근을 통한 PPARγ에 의한 ALDH1A3 조절관여 co-regulator 후보군 2종류 이상 확보
▪ PPARγ에 의한 교모세포종 Warburg effect 조절 연구: 아형별 2종류 이상의 세포에서 TZD에 의한 Warburg effect 조사
▪ 아미노산-conditioned 배양액을 통한 미토콘드리아 reductive-carboxylation을 통한 세포 내 지방 대사 조절 기작 연구
▪ 교모 세포종 종양대사 연구를 통해 PMT과정에서 아형별 성장에 필요한 아미노산 의존성 조사
▪ PPARγ에 의한 아미노산 의존성 조절 연구

□ 연구개발성과
■ 논문, 특허 및 인력 양성
▪ 논문: SCI 국제논문 발표 총 6편(5편 발표, EMM 1편 최종 revision후 리뷰 중.
SCI 상위 4.4% 1편 EBiomedicine 표지 논문 선정)
▪ 특허: 특허 등록 2건
▪ 인력양성: 박사 1명, 석사 1명 배출

■ 현장적용 및 미래원천기술 확보
▪ 본 연구는 ‘PPARγ 리간드인 TZD 처리에 의한 교모 세포종 환자의 생존율 증가’에 대한 과학적 근거를 제시함
▪ 향후 교모 세포종 환자 치료에서 수술과 방사선 치료 이외에 Temozolomide-TZD 병용투여법과 Ferroptosis 유도 표적 치료법 개발 가능
▪ 혈당강하제(예,Metformin, TZDs)에 의한 종양대사 조절을 통한 항암 치료제 개발 연구기반 확충
▪ 인슐린 민감제들의 교모 세포종 발생 예방 가능성에 대한 전향적 연구 근거 마련

■ 후속 연구 교두보 마련
▪ 교모 세포종 종양 대사 연구에서 핵수용체들의 역할에 대한 후속 연구 필요성 제시
▪ 종양대사 조절 기반 교모 세포종 치료를 위한 심화 연구 필요
▪ 교모 세포종내 oncogene 신호 변화에 따른 종양대사 연구

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
■ 기술적 측면
▪ 교모 세포종 발생 예방 및 극복에서 혈당강하제의 치료 adjuvant로 적용 가능성에 대한 과학적 근거 제시
: 암의 heterogeneity 특성으로 인해, 최근 각광받고 있는 molecular targeted therapy는 다약제 내성 발생으로 인한 재발로 그 한계에 봉착하고 있음
따라서, cancer의 universal feature를 타겟으로 하는 치료적 접근이 필요함.
당뇨병 치료를 위한 혈당 강하제로써 Metformin의 항암 효과가 그 한 예임

■ 경제적.산업적 측면
▪ 조기암 발생 예방 또는 late stage cancer에 대한 대사적으로 homogenous한 population으로 유도하여, 수술 요법 또는 기타 다른 항암요법 극대화에 기여함으로써 항암 치료 비용 절감
▪ 교모 세포종의 약 50%정도가 EGFR amplification 또는 돌연변이가 발견되고 있으며, 최근 gefitinib 또는 erlotinib을 이용한 치료에서 내성이 발견되고 있음. 따라서, 교모 세포종 치료에서 종양대사적 접근에 기반을 둔 molecular targeted 치료 연구 개발이 가능함
▪ 교모 세포종 기초 연구 전문인력 양성을 통한 연구력 확대 기여

(출처 : 요약문 13p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
By carrying out molecular biochemistry research on PPARγ-mediated cancer metabolism regulation in glioblastoma(GBM), we aim to understand anticancer mechanism and glioblastoma subtype differentiation and finally to provide therapeutic evidence based on PPARγ-mediated cancer met

□ Purpose&Contents
By carrying out molecular biochemistry research on PPARγ-mediated cancer metabolism regulation in glioblastoma(GBM), we aim to understand anticancer mechanism and glioblastoma subtype differentiation and finally to provide therapeutic evidence based on PPARγ-mediated cancer metabolism.

1^st year: To study functional correlation of PPARγ to GBM subtypes
∎ To analyze overall or disease-free survival upon GBM subtypes using TCGA database
∎ To identify the potential PPARγ target genes with bioinformatics analysis using TCGA or CCLE database
∎ To study Proneural-Mesenchymal Transition (PMT) upon PPARγ activation by establishing TNFα-induced PMT assay

2^nd year: To evaluate therapeutic potential of PPARγ in GBM PMT
∎ To identify therapeutic potential of PPARγ by evaluating cell viability and self-renewal ability of GBM
: to evaluate more than three cell lines for each subtype of GBM
∎ To evaluate cancer susceptibility of TZD by combo-treatment with traditional therapeutic schemes (e.g. EGFR-TKI, Temozolomide)
: Using more than 2 Mesenchymal GBM cell lines acquired Temozolomide resistance.
∎ To analyze metabolomics in representative Proneural and Mesenchymal subtypes upon TZD treatment
: to measure free fatty acid, ceramide, shpingosine level in Proneural (X01, 528) and Mesenchymal (83, 1123) GBMs.

3^rd year: To evaluate PPARγ-mediated molecular biochemistry and cancer metabolism in GBM PMT process
∎ To study the molecular mechanism of PPARγ action regulating ALDH1A3 expression and lipid metabolism
: to identify two or more co-regulator candidates associated with PPARγ regulation of ALDH1A3 expression using SILAC
∎ To study PPARγ association with Warburg effect in GBM
: Using more than 2 GBM cell lines for each subtype for examining the Warburg effect
∎ To study regulation of lipid metabolism via mitochondrial reductive-carboxylation using amino acid conditioned media
∎ To examine amino acid auxotrophy for each GBM subtype in PMT precess
∎ To study PPARγ association with amino acid auxotrophy

□ Results
■ Publication, Patent and Education
▪ Publication: 6 SCI papers (5 published, 1 under final review in; Note that 1 selected paper as a cover story in EBiomedicine ranked in top 4.4% among all Journals)
▪ Patent: 2 patents registered
▪ Education: 1 PhD, 1 Master
■ Establishment of field applicability and the originality of technology
▪ To provide scientific evidence on ‘To improve survival benefit of GBM patients with treatment of PPARγ ligand TZD’
▪ To provide possibility to develop therapies including Temozolomide-TZD combo and using Ferroptosis inducing agents
▪ To eastablish basement to develop anti-cancer treatment of modulating cancer metabolism using insulin sensitizer (e.g., Metformin, TZDs)
▪ To find evidence for prospective research to prevent GBM by using insulin sensitizers
■ Prepare needs for followup study
▪ To provide needs for followup study targeting nuclear receptors in cancer metabolism of GBM
▪ To suggest the needs for advanced study of GBM cancer metabolism
▪ To study oncogene-associated cancer metabolism in GBM

□ Expected Contribution
■ Technology
▪ To provide scientific evidence on using insulin sensitizers as an adjuvant scheme for GBM prevention and treatment
: Need new therapeutic approach targeting universal feature of cancer (e.g., metformin) to overcome drug resistance for molecular targeted therapy due to cancer heterogeneity
■ Economy and Industry
▪ To improve therapeutic cost-performance of surgery or targeted treatment for cancer treatment by leading to homogenous cancer population with metabolic restriction of late stage cancer or metabolically preventing early cancer incidence
▪ To develop molecular targeted therapy based on cancer metabolism to overcome EGFR TKI resistance due to EGFR amplification or mutation in GBM
▪ To improve research power on educating expert researcher for GBM

(source : SUMMARY 15p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 11
• 보고서 요약서 ... 12
• 국문 요약문 ... 13
• SUMMARY ... 15
• 목차 ... 17
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 19
• 1-1. 연구개발 목적 ... 19
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 19
• 1-3. 연구개발 범위 ... 20
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 21
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 23
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 36
• 4-1. 목표달성도 ... 36
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 37
• 5. 연구결과의 활용계획 등 ... 38
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 39
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 39
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 39
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 40
• 9-1. 연구실 안전점검 실시 현황 ... 40
• 9-2. 교육 훈련 ... 40
• 9-3. 보험가입 현황 (2017. 1. 1. ~ 2021. 1. 1.) ... 40
• 9-4. 건강검진 실시 ... 41
• 9-5. 안전관리 이행 전반현황 ... 41
• 9-6. 연구안전지원 조직 구성 운영 ... 41
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 42
• 11. 기타사항 ... 43
• 12. 참고문헌 ... 44
• 끝페이지 ... 45