초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
본 과제에서는 비강투여를 통하여 내인성 Danger signal인 High Mobility Group Box 1 (HMGB1)의 억제 peptide 4종 및 HMGB1 siRNA와, 복합 기능을 가진 신경 보호단백질인 Osteopontin의 RGD motif를 포함하는 heptamer peptide를 비침습적으로 중추신경계에 전달한 후 뇌졸중 후 손상억제 및 보호 효과를 확인하고, 보완적 병용투여 조합을 선정하고자 함. 본 연구를 통하여, 비강 투여된 약물의 이동 경로, 전달 효율, 분비 kinetic

□ 연구의 목적 및 내용
본 과제에서는 비강투여를 통하여 내인성 Danger signal인 High Mobility Group Box 1 (HMGB1)의 억제 peptide 4종 및 HMGB1 siRNA와, 복합 기능을 가진 신경 보호단백질인 Osteopontin의 RGD motif를 포함하는 heptamer peptide를 비침습적으로 중추신경계에 전달한 후 뇌졸중 후 손상억제 및 보호 효과를 확인하고, 보완적 병용투여 조합을 선정하고자 함. 본 연구를 통하여, 비강 투여된 약물의 이동 경로, 전달 효율, 분비 kinetics 등을 규명하여 비침습적 비강투여를 중추신경계질환 치료를 위한 약물 투여의 현실적 대안으로 개발할 수 있는 실용적인 기반 정보와 근거를 제시하고자 함. 특히, 치료 약물의 비강을 통한 안정적 전달효율을 높이기 위하여 nano-carrier를 활용하여 비강투여 약물의 효율, 안정성을 높이고 분비 kinetics를 조절하고자 함.

□ 연구개발성과
○ 본 과제를 통하여 내인성 DAMP인 High Mobility Group Box 1 (HMGB1)의 HMGB1 A box 와 HBHP, Hpep1 등의 억제 peptide 4종 및 HMGB1 siRNA를 뇌졸중 동물 모델에 비강투여하여 뇌경색 억제, 항염증, 항산화, 2차 감염 억제등의 보호 효과를 얻을 수 있음을 확인함.
○ 복합 기능을 가진 신경 보호단백질인 Osteopontin의 RGD motif를 포함하는 icosamer peptide를 비침습적으로 중추신경계에 전달한 후 뇌졸중 후 손상억제 및 보호 효과를 확인하였고 펩타이드 크기를 RGD motif를 포함하는 7 amino acid까지 최소화하는데 성공하였으며, 상기펩타이드의 혈관 형성 유도, 포식작용 유도 등, 서서히 진행되는 뇌조직 회복/재건 효과를 확인함
○ Ethyl pyruvate 변이체 및 Neutrophil 활성화 (NETosis) 억제제 중 하나인 Cl-amidine와 같은 small molecule 의 비강투여 효과도 확인함
○ 상기 결과를 기반으로 acute한 신경 보호 효과와 서서히 진행되는 뇌조직 회복/재건 효과를 동시에 얻을 수 있는 보완적 약물의 병용투여 방안의 근거를 제시하며 가능한 조합을 제안함
○ 특히, 비강 투여시 nano-carrier 등을 활용한 치료 약물의 안정적, 지속적 전달을 통해 치료 효율을 현저히 높일 수 있음을 확인하였음
○ 본 연구를 통하여, 비강 투여된 약물의 치료 효과, 전달 효율, 분비 kinetics 등을 규명하여 비침습적 비강투여를 중추신경계질환 치료를 위한 약물 투여의 현실적 대안으로 개발할 수 있는 실용적인 기반 정보와 근거를 제시함.

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
(1) 최적화, 최소화된 HMGB1 A box 유도체의 치료 펩타이드로의 개발을 위한 기본 정보 제공
(2) Osteopontin의 RGD motif를 포함하는 최적화, 최소화 peptide개발
(3) 약물의 보완적 병용 투여 개념 확립 및 최적 약물조합의 타 질환에의 적용
(4) 비강 투여된 약물의 이동 경로의 기본 개념 확립
(5) 전달체를 활용한 비강 투여 약물의 전달효율 증진의 활용
(6) 펩타이드, siRNA 이외의 다른 제재의 약물 (stem cell, 천연물/생약제 성분) 전달에 변형, 확대 적용을 위한 기반 정보 제공
(7) 뇌졸중 이외의 중추신경계 질환 (퇴행성, 정신과질환 등)의 약물전달에 적용

(출처 : 요약문 12p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
In this study, noninvasive administration of therapeutic peptides, including 4 inhibitory peptides of High Mobility Group Box 1 (HMGB1) and HMGB1 siRNA, which are endogenous dangerous signals, and RGD motif-containing peptide of Osteopontin, a neuroprotective protein. After the

□ Purpose&Contents
In this study, noninvasive administration of therapeutic peptides, including 4 inhibitory peptides of High Mobility Group Box 1 (HMGB1) and HMGB1 siRNA, which are endogenous dangerous signals, and RGD motif-containing peptide of Osteopontin, a neuroprotective protein. After the intranasal delivery to the central nervous system, we want to confirm the protective effect to stroke animal model and to select a complementary combination of the therapeutics.
The purpose of this study is to present basic information and evidence for developing non-invasive nasal administration as an alternative to treat central nervous system disease. In particular, we intend to use nano-carriers to increase the stable delivery efficiency through the nasal cavity of therapeutics.

□ Results
○ In this study, 4 types of inhibitory peptides such as HMGB1 A box and HBHP of High Mobility Group Box 1 (HMGB1), which are endogenous DAMPs and HMGB1 siRNA, were INTRANASALLY administered to the animal model of stroke and a robust protective effect such as suppression was confirmed
○ Non-invasive delivery of 7 aa peptide containing RGD motif of Osteopontin, a neuroprotective protein with multiple functions, confirmed a robust protective effect after stroke. The slowly progressing brain tissue recovery/ reconstruction effect, such as induction of blood vessel formation and phagocytosis was detected
○ We have also confirmed the protective effects of intranasally delivered small molecules such as ethyl pyruvate variants and Cl-amidine, one of theNeutrophil Activation (NETosis) inhibitors.
○ Based on the above results, we suggest the possible combinations of the complementary drugs that can simultaneously achieve acute neuroprotectiveeffect and slow progression of brain tissue recovery / reconstruction effect.
○ In particular, it was confirmed that the treatment efficiency can be significantly increased through stable and continuous delivery of therapeuticdrugs using nano-carriers, etc., during nasal administration.
○ Through this study, we provided basic information and evidence for developing non-invasive nasal administration as an alternative way to treat of central nervous system disease.

□ Expected Contribution
(1) Providing basic information for the development of optimized and minimized HMGB1 A box derivatives as therapeutic inhibitory peptides
(2) Development of minimized peptides containing RGD motif of Osteopontin
(3) Establishment of complementary combined drug administration concept and application of those optimal drug combination to other diseases
(4) establish the basic concept of the route of nasally administered drugs
(5) Utilization of delivery efficiency improvement of nasal administration drug using carrier system
(6) Provides basic information for modification of drug delivery other than peptide and siRNA (small molecules ...)
(7) Applied complementary combined drug intranasal administration to CNS diseases other than stroke (degenerative, psychiatric diseases, etc.)

(source : SUMMARY 13p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 10
• 보고서 요약서 ... 11
• 국문 요약문 ... 12
• SUMMARY ... 13
• 목차 ... 14
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 15
• 1-1. 연구개발 목적 ... 15
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 15
• 1-3. 연구개발 범위 ... 17
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 19
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 23
• 3-1. 연구개발실적 ... 23
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 38
• 4-1. 목표달성도 ... 38
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 41
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 42
• 5.1 활용방안 ... 42
• 5.2 기대성과 ... 42
• 5.3 추가 연구의 필요성, 타 연구에의 응용, 기업화 추진방안 등을 기술 ... 43
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 44
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 45
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 45
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 46
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 48
• 11. 기타사항 ... 49
• 12. 참고문헌 ... 50
• 끝페이지 ... 51