초록 ▼

연구의 목적 및 내용
이 연구에서는 1) 인체 대사성 간질환 모사 마우스 모델 정립을 통하여 대사성 간질환 치료제의 유효성을 평가하고, 2) 대사성 간질환 마우스 모델을 이용한 치료 후보물질의 in vivo 효능을 평가하고, 3) 인체 지방간염 코호트 구축을 통한 대사성 간질환 진단 및 치료 관련 예측 바이오마커를 발굴 및 검증하고, 4) 대사성 간질환 치료 GLP-1 기반 이중표적 신약 물질군 생산 및 최적화하여 치료제의 작용 기전을 규명함으로써, 궁극적으로 대사성 간질환에 대한 GLP-1 기반 이중표적 치료 후보물질을 도출

연구의 목적 및 내용
이 연구에서는 1) 인체 대사성 간질환 모사 마우스 모델 정립을 통하여 대사성 간질환 치료제의 유효성을 평가하고, 2) 대사성 간질환 마우스 모델을 이용한 치료 후보물질의 in vivo 효능을 평가하고, 3) 인체 지방간염 코호트 구축을 통한 대사성 간질환 진단 및 치료 관련 예측 바이오마커를 발굴 및 검증하고, 4) 대사성 간질환 치료 GLP-1 기반 이중표적 신약 물질군 생산 및 최적화하여 치료제의 작용 기전을 규명함으로써, 궁극적으로 대사성 간질환에 대한 GLP-1 기반 이중표적 치료 후보물질을 도출하고 최적화하여 대사성 간질환 치료제의 작용 기전 규명을 통한 임상 적용 가능성을 검증하고자 함.

연구개발성과
1. 대사성 간질환 치료제의 유효성 평가 및 인체 지방간염 코호트 연구
- MCD 식이 모델, FPC 식이 모델, CD-HFD, CDA-HFD 식이 모델 분석 완료.
- 대사성 간질환 치료 기전 분석 플랫폼 구축.
- 인체 지방간염 코호트 IRB 승인, 조직 확보 플랫폼 확립, 104명의 간조직 시료 확보.
- 지방간질환 환자를 대상으로 약물 치료 전후의 혈액샘플을 70명 수집 완료.
2. GLP-1 기반 이중표적 신약후보물질 디자인 및 생산
- GLP-1/IL-10 이중표적 단백질 제작 및 생산: hyFc의 N 말단에 GLP-1을, C 말단에 IL-10　(Flexible linker 도입)을 융합한 구조로 디자인함.
3. in vitro 분석 플랫폼 구축
- 지방간 질환 유도와 관련된 선택적 자가 포식(mitophagy)의 활성 조절 평가 시스템 구축
- 지방간염을 유도하는 활성산소 및 소포체 스트레스 조절 in vitro 시스템 구축
- 생체 내 간 모사 liver-on-chip 기반의 지방간염 치료제 스크리닝 시스템 구축
4. 대사성 간질환 치료 후보 물질 In vivo 효능 평가 데이터 확보
- CD-HFD, CDA-HFD 식이 모델을 적용함.
5. GLP-1/IL-10 이중표적 단백질 생산 및 구조적 활성 평가 완료
- 설치류에서의 약물동력학(PK) 시험
- 15 L 배양공정 확립.
- GLP-1/IL-10 이중표적 단백질의 표준물질의 제형 연구.
- 랫드 단회 독성 평가를 완료.
6. GLP-1/IL-10 이중표적 단백질의 자가 포식 활성 역할 규명
7. GLP-1/IL-10 이중표적 단백질의 신호전달 체계 규명

연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
○ 경제 산업적 측면의 기대효과
- GLP-1/IL-10 이중표적 신약 물질 플랫폼을 이용한 글로벌 바이오의약품 개발(대사성 간질환 치료제, GLP-1/2 기반의 단장증후군 치료제, 다표적 면역항암제 등의 다양한 약효 물질의 적용에 따른 항암, 자가면역질환 등)에 활용.
○ 기술적 측면의 기대효과
- GLP-1 기반의 이중표적 신약 물질 플랫폼 기술의 안전성 및 효용성 입증을 통한 미래원천기술 확보.
○ 사회적 측면의 기대효과
- 대사성 간질환 치료 약물 반응 예측 바이오마커 기반 치료예측 알고리즘 개발 및 실제 의료 현장 또는 임상시험에의 활용.
- 대사성 간질환 관련 합병증 예방을 통한 국민 건강 증진 및 의료비 절감 효과

(출처 : 요약문 14p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
The purpose of this study is 1) to evaluate the efficacy of metabolic liver disease agents by establishing mouse models, 2) to evaluate the in vivo efficacy of treatment candidates using a mouse model of metabolic liver disease, 3) to identify and verify biomarkers that can predi

Purpose&Contents
The purpose of this study is 1) to evaluate the efficacy of metabolic liver disease agents by establishing mouse models, 2) to evaluate the in vivo efficacy of treatment candidates using a mouse model of metabolic liver disease, 3) to identify and verify biomarkers that can predict the efficacy of metabolic liver disease treatment through the construction of human hepatitis cohort, 4) to investigate the mechanism by producing and optimizing GLP-1 based dual target drug for the treatment of metabolic liver disease and to verify the clinical applicability.

Results
1. Evaluation of metabolic liver disease drugs and human fatty hepatitis cohort study.
- MCD, FPC, CD-HFD, CDA-HFD diet mouse model analysis was completed.
- We established mechanism analysis platform for metabolic liver disease treatment
2. Identified potential for new candidates for GLP-1/IL-10.
3. To identify mitophagy, one of the selective autophagy, we observed that mitophagy occurred by treating PA that induces hepatitis.
4. Acquired UPR-related knockout MEF cell lines to study the mechanisms of eliminating ROS and ER stress that induce hepatitis.
5. Acquired data for in vivo efficacy evaluation of new GLP-1/IL-10 candidates.
6. Completion of new candidate materials production and structural activity evaluation for GLP-1/IL-10.
7. Identification of the role of autophagy activity of GLP-1 based candidates.
- In order to investigate the role of autophagy, we established a lipid accumulation model using OA.
8. Identification of GLP-1 based candidate signaling system.
- Established the in vivo conditions to reproduce inflammation, lipotoxicity, and fibrosis for identifying GLP-1 signaling in liver cells.

Expected Contribution
1. Development of global biopharmaceuticals using GLP-1 based dual target new drug substance platform.
2. Securing future source thechnology by demonstrating the safety and efficacy of GLP-1 based dual target new drug substance platform technology
3. Development of biomarker based treatment prediction algorithm for metabolic liver disease treatment drug response prediction and application to actual medical filed or clinical trial.
4. Improvement of national health and medical expenses by preventing complications related to metabolic liver disease.

(source : SUMMARY 15p)