초록 ▼

□ 연구개요
위암의 발암기전, 특히 우리나라에 상대적으로 흔한 미만형 위암의 발암기전에 대해서는 아직 밝혀지지 않은 바가 많음. 특히 cancer stem cell pathway는 founder alteration에 중요한 therapeutic opportunity를 제공한다는 점, 아직도 임상에서 문제가 되는 chemoresistance 를 극복할 수 있는 정보를 준다는점에서 면역/표적/chemo-therapy 에 실제적인 영향을 줄 수 있슴. 위암의 cancer stem cell pathway 는 아직 규명된 바가 없는데,

□ 연구개요
위암의 발암기전, 특히 우리나라에 상대적으로 흔한 미만형 위암의 발암기전에 대해서는 아직 밝혀지지 않은 바가 많음. 특히 cancer stem cell pathway는 founder alteration에 중요한 therapeutic opportunity를 제공한다는 점, 아직도 임상에서 문제가 되는 chemoresistance 를 극복할 수 있는 정보를 준다는점에서 면역/표적/chemo-therapy 에 실제적인 영향을 줄 수 있슴. 위암의 cancer stem cell pathway 는 아직 규명된 바가 없는데, GREM1 은 강력한 candidate stem cell marker 라고 할 수 있으며, RhoGAP domain-containing fusion 도 전이 등에의 영향 등으로 미루어 stem cell pathway 에 관여할 가능성이 있음. Grem1 과 CLDN18-ARHGAP26 의 chemo-resistance 와의 연관성이 환자 임상검체를 통해 확인되면,해당 융합유전자가 치료 전 검체에 존재하는 환자의 경우 항암제의 효능이 낮을 것으로 예상할 수 있을 것이므로, 효과를 극대화하며 불필요한 독성에 노출되지 않는 최적의 항암화학요법을 치료 전에결정하는데 도움을 받을 수 있는 정밀맞춤의학을 구현할 수 있을 것으로 기대됨.

□ 연구 목표대비 연구결과
위암발암에서의 역할과 기전이 알려지지 않은 GREM1 과 CLDN18-ARHGAP26 발현 유전자변형 마우스모델을 세계 최초로 확립하였음. 이후 Pdx-Cre, p53, Cdh1 conditional transgenic/knockout mouse들과의 연속적인 교배를 진행함. 교배를 통해 확립된 복합 유전자변형 마우스를 관찰하면서 자연발생 위암 발생을 기다리던 중 과제 중단 조치가 내려짐. 마우스모델에서 자연발생하는 위암의 표현형 분석 및 이로부터 도출될 세포주(allograft) 모델에서의 싦험을 통해 위암 병태생리를 연구하고 GREM1 과 CLDN18-ARHGAP26 의 치료표적으로서의 역할을 검증할 계획이었으나, 5차년도 연구기간 중 절반에도 미치지 못한 시점에 있어, 마우스모델은 완성되었으나 여기에서 자연발생 위암은 아직 형성되지 않은 시점에서 부득이 과제를 중단하게 되어, 아래 성과를 도출하여 보고함.
1. Grem1 conditional transgenic mouse의 genotyping으로 line 재검증 및 Pdx1-Cre를 교배하여 위암발생여부 및 분자기전 탐구.
2. CLDN18-ARHGAP26^TG/+ transgenic mouse 생성 및 Pdx1-Cre;Grem1^TG/TG;Cdh1^F/F;Trp53^F/F 자연발생 위암모델 생성
3. S1M-CAG-puro-CLDN18-ARHGAP26 cell allograft model mouse에서 peptide veccine 투여에 따른 tumor growth확인
4. S1M과 S1M-CMV-puro-LMP2 cell allograft model mouse에서 PD-1 및 CTLA-4 response확인
5. 위암 줄기 세포 모델에서 Grem1의 과발현 확인
6. 위암 proteome profile에서 GREM1과 chemotherapy와의 상관관계
7. GREM1이 cytotoxic chemotherapy에 대한 예측 인자로 작용함을 확인
8. Grem1과 높은 상관관계를 가지는 pathway 분석
9. Human 및 mouse gastric cell line의 CLDN18-ARHGAP26 fusion cell line의 downstream effector 동정을 하였음.

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
1. 위암발암에서의 역할과 기전이 알려지지 않은 GREM1 과 CLDN18-ARHGAP26 의 발암기전 이해
2. 위암의 치료표적 발굴 및 신치료법 개발에 대한 비임상 기술개념 입증
3. 인체위암을 충실히 모사하는 자연발생 유전자변형 마우스 및 세포주모델의 인프라 구축을 통해 국내 산학연의 암연구와 신약개발 지원

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 5
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 5
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 12
• 3) 목표 달성 수준 ... 13
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 13
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 13
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 참고문헌 ... 13
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 16
• 끝페이지 ... 20