초록 ▼

연구개발 목표 및 내용
최종 목표
섬모내 운반단백질로서 역할하는 Ift46 유전자의 결핍이 간의 발달과 기능에 미치는 영향을 분석하기 위해 간세포특이적 Ift46 마우스에서 간의 기본 표현형 분석과 Wnt, Shh 및 Notch 신호전달체계의 활성과 그 상호작용을 조절하는 분자기전을 규명함으로써 간세포특이 Ift46 결핍에 의한 다낭성 간 질환의 발병기전을 규명함.
전체 내용
섬모는 다양한 신호를 받고 또한 전달하는 기능하며 섬모가 상실될 경우 사람에서 다양한 질환, 즉 섬모병증을 일으킵니다. 본 연구는 간세포

연구개발 목표 및 내용
최종 목표
섬모내 운반단백질로서 역할하는 Ift46 유전자의 결핍이 간의 발달과 기능에 미치는 영향을 분석하기 위해 간세포특이적 Ift46 마우스에서 간의 기본 표현형 분석과 Wnt, Shh 및 Notch 신호전달체계의 활성과 그 상호작용을 조절하는 분자기전을 규명함으로써 간세포특이 Ift46 결핍에 의한 다낭성 간 질환의 발병기전을 규명함.
전체 내용
섬모는 다양한 신호를 받고 또한 전달하는 기능하며 섬모가 상실될 경우 사람에서 다양한 질환, 즉 섬모병증을 일으킵니다. 본 연구는 간세포 특이적으로 Ift46 유전자를 제거한 간세포특이 Ift46 결핍이 간의 구조형 성과 기능에 미치는 영향과 신호전달 활성을 분석하여 간 질환의 발병기전을 규명하기 위함. 이를 위해 간세포에서 발현하는 Albumin-Cre 재조합 마우스를 이용하여 간세포특이 Ift46 조건적 마우스 (Alb-Cre;Ift46^F/F )와 신호전달 리포터 마우스(Shh 신호전달 Alb-Cre;Ift46^F/F;Gli1^lacZ/+, Notch 신호전달 Alb-Cre;Ift46^F/F;H2BB, Wnt 신호전달 Alb-Cre;Ift46^F/F;Axin2^lacZ/+ 및 Alb-Cre;Ift46^F/F;TOPGal)를 제작함. 간세포특이 Ift46 결핍시 다낭성 간질환과 비정상적인 담소관 증식(ductular reaction)을 초래함. 간세포특이 Ift46 결핍시 간의 발달과정에서 신호전달 활성을 분석한 결과 Shh 신호 표지 Gli1과 Notch 신호표지 H2BB의 활성이 담관에서 증가하였고, Wnt 신호는 담소관이 아닌 간의 중심정맥 주변의 간세포에서 Wnt 신호 억제 표지 Axin2는 증가하고, Wnt 신호 활성 표지 TOPGal은 감소하는 것을 발견하였고, 또한 간세포특이 Ift46 결핍 마우스의 담소관 상피세포에서 섬모가 상실되었음.
이와 같이 Ift46 유전자의 결핍시 섬모의 상실로 인해 담소관 증식이 일어나고 특히 Shh과 Notch 신호 전달이 활성화되는 것을 증명함. 간세포특이 Ift46 결핍시 담관의 발달에 관여하는 유전자들인 Sox9, EpCam, CK19의 발현이 유의적으로 증가는 담소관의 비정상적 증식에 기여한다는 것을 확인하였으며, 담소관 증식 현상을 억제할 수 있는 지를 확인하기 위해 Notch 신호 전달 억제제 DAPT를 처리한 결과 담소관 증식이 유의적으로 감소함을 확인함. 이와 같이 섬모의 안정성을 유지하는 역할을 하는 Ift46유전자가 담소관의 발달과정에서 담소관 상피세포에서 섬모에 의해 매개되는신호전달체계가 정상적인 간의 발달과 기능을 유지하는 데 필요하다는 것을 밝힘.

연구개발성과

연구개발성과 활용계획 및 기대 효과
▶ 인체의 거의 모든 기관과 조직은 섬모를 가지고 있는 데 섬모의 구조적 결함 또는 상실로 인해 발생하는 섬모병증을 가진 환자는 고령화 사회에서 필연적으로 지속적으로 증가되고 있고 이의 예방과 치료에 대한 수요 또한 증가할 것으로 예상되지만 명확한 치료법의 개발은 이루어지고 있지 않은 실정임. 특히 다낭성 간질환과 비정상적 담소관 증식과 그에 종종 수반되는 간 섬유화를 근원적으로 치료하기 위해서는 현재까지 장기이식이외에는 치료할 방법이 없는 실정임. 특히 선천성 다낭성 간질환과 간 섬유화를 연구할 수 있는 간세포특이 조건적 마우스 모델은 현재까지 보고되어 있지 않으며, 이에 본 연구를 통해 간세포특이 섬모단백질 Ift46 결핍 마우스 모델의 개발은 선천성 담소관 증식 질환의 원인이 섬모기능의 상실로 인해 발생한다는 사실을 증명함으로써 보다 정확한 간 질환의 발병기전을 규명하는 데 기여할 것임.
▶국민건강복지와의 적합성: 본 연구를 통해 간세포특이 Ift46의 결핍 마우스 모델은 간의 발달에 관여하는 신호전달체계와 그 상호작용이 정상적인 간의 발달과 기능에 매우 중요하다는 것을 제시하며, 간의 발달 단계별 표현형의 분석과 통합적 데이터베이스의 구축은 장기적으로 간 질환의 발생에 대한 연구의 기반을 제공함과 동시에 치료후보물질을 시험하고 검증하는 동물 모델로의 활용할 수 있어, 궁극적으로 간 질환의 예방과 치료에 대한 새로운 치료전략을 수립을 통해 국민의 간 건강과 삶의 질 향상에 기여함.

(출처 : 요약문 2p)