초록 ▼

□ 연구개요
Zinc homeostasis는 세포기능 유지를 위하여 엄격하게 조절된다, 이것의 혼란은 여러 종류의 질병을 일으킨다. 그러나 세포가 어떻게 zinc homeostasis를 유지하며 zinc 결핍에 반응 및 회복하는지는 거의 알지 못한다. 소포체(endoplasmic reticulum: ER) lumen에 unfolded 단백질의 축적에 의한 ER stress signal이 zinc homeostasis 관련이 깊다. 본 연구는 ER stress signal과 zinc homeostasis의 연관성을 ER 중심으로

□ 연구개요
Zinc homeostasis는 세포기능 유지를 위하여 엄격하게 조절된다, 이것의 혼란은 여러 종류의 질병을 일으킨다. 그러나 세포가 어떻게 zinc homeostasis를 유지하며 zinc 결핍에 반응 및 회복하는지는 거의 알지 못한다. 소포체(endoplasmic reticulum: ER) lumen에 unfolded 단백질의 축적에 의한 ER stress signal이 zinc homeostasis 관련이 깊다. 본 연구는 ER stress signal과 zinc homeostasis의 연관성을 ER 중심으로 실험한다. ER의 zinc homeostasis 유지, zinc 결핍증과 결핍극복에 의한 다양한 발병과 ER storage disease 기전 이해에 중요한 실마리를 제공한다.

□ 연구 목표대비 연구결과
G. bimaculatus에게 zinc를 일정 시간 먹인 다음 ZIP (Zip7, Zip10, Zip13) & ZnT (ZnT1, ZnT2, ZnT7) 유전자발현을 측정하였다. 각각의 유전자발현은 통일된 특징을 보이지 않고 각 장기별 다양한 양상을 보였다. ZIP는 forgut, midgut에서 발현증가하며 dorsal ventral flight muscle에서 감소하였다. ZnT는 brain, hindgut에서 발현이 증가하며 dorsal ventral flight muscle에서 감소하였다. 나머지 기관에서는 ZIP & ZnT의 발현에 일정한 규칙을 찾을수 없었다. Rat skeletal muscle cell에서 zinc 결핍에 의해서 ER stress가 유도되며 ER chaperone 발현변화가 관찰되었다. ER lumen에서 발현하는 유전자 9개를 screening하였다 (n=3). autocrine motility factor receptor (-2.36), protein tyrosine phosphatase, receptor type, e (-2.03), prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (+2.24), phosphatidylinositol glycan, class h (+2.22), D. melanogaster)-like protein (-2.99), microsomal glutathione s-transferase 2 (-2.30), ancient ubiquitous protein 1 (-2.24), squalene monooxygenase (-2.13). homocysteine, ER ubiquitin-like domain member 1 (+2.78). Thyroid cell에서 zinc depletion은 ER stress를 통해서 thyroglobulin의 생합성과 세포외 분비를 저해하였다. Tpen (8 μM for 8 h)처리 의해서 BiP and PDI의 발현변화는 없지만 eIF2-α phosphorylation, ATF6 fragmentation, XBP1 mRNA splicing이 유도되었다. T4 분비가 20-30% 감소하였으며 abnormal thyroid follicle structure가 관찰되었다. 그 결과 apoptosis는 유도되었지만 autophagy는 유도되지 않았다.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
G. bimaculatus에게 zinc에 의한 ZIP (Zip7, Zip10, Zip13) & ZnT (ZnT1, ZnT2, ZnT7) 유전자발현의 다양하다. 이 같은 zinc-dependent ZIP & ZnT 유전자발현 다양성은 zinc가 각 장기에 미치는 영향이 다르다는 것을 의미한다. 장기별 zinc 대사가 불균형적일 때 정확하게 검출할 수 있는 마커를 확보하여 zinc에 의한 ZIP & ZnT 조절을 확인할 필요가 있다. Skeletal muscle에서 zinc 결핍 때문에 ER lumen에서 발현변화하는 유전자를 screening하였다. 이들 유전자는 zinc에 의한 세포외분비 되는 단백질의 quality control을 가능케 한다. 그리고 misfolding & misassembly 단백질의 세포외분비를 촉진 시킬 가능성을 제시한다. 이들 기전은 많은 분비 불량 관련 질환의 치료 및 진단에 활용될 수 있다. Hyperthyroidism은 과도한 갑상선호르몬을 생산 및 분비하는 것이 원인이다. Thyroid cell에서 zinc depletion은 ER stress를 통해서 thyroglobulin의 생합성과 세포외분비가 저해하였다. 이 결과는 zinc로 thyroglobulin의 질적-양적 조절을 통한 hyperthyroidism, tyrosinase를 통한 Albinism을 포함한 ERSD (ER storage diseases) 관련 질환의 치료에 ER quality control 방법으로 이용될 수 있다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 9
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 9
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 9
• 3) 목표 달성 수준 ... 10
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 10
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 10
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 11
• 6. 참고문헌 ... 12
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 16
• 끝페이지 ... 22