초록 ▼

□ 연구개요
- 인플라마좀 활성은 염증반응의 개시에 핵심적인 역할을 하고 있고, 과도한 인플라마좀 활성은 다양한 염증성, 대사성, 퇴행성 질환의 발병기전에 밀접히 연계되어 있는 것으로 보고되었음. 현재까지 인플라마좀 연구는 주로 활성기전 규명에 초점이 맞추어졌고, 인플라마좀 경로의 하위 작용기전은 아직 명확히 연구된 바 없음. 또한 인플라마좀 활성의 최종 생성물인 IL-1beta 분비과정은 아직 명확하지 않고, 인플라마좀 활성은 IL-1beta 비의존적인 염증반응을 유도할 가능성도 제기되고 있어서 체계적인 인플라마좀 작용기전의

□ 연구개요
- 인플라마좀 활성은 염증반응의 개시에 핵심적인 역할을 하고 있고, 과도한 인플라마좀 활성은 다양한 염증성, 대사성, 퇴행성 질환의 발병기전에 밀접히 연계되어 있는 것으로 보고되었음. 현재까지 인플라마좀 연구는 주로 활성기전 규명에 초점이 맞추어졌고, 인플라마좀 경로의 하위 작용기전은 아직 명확히 연구된 바 없음. 또한 인플라마좀 활성의 최종 생성물인 IL-1beta 분비과정은 아직 명확하지 않고, 인플라마좀 활성은 IL-1beta 비의존적인 염증반응을 유도할 가능성도 제기되고 있어서 체계적인 인플라마좀 작용기전의 연구가 필요한 상황임.
- 그리고, 염증반응 확산에 핵심적인 역할을 할 것으로 예상되는 호중구의 인플라마좀 경로와 작용기전 연구에 대해서는 더욱 연구가 미진한 상황임. 본 연구에서는 염증반응을 유도하는 핵심적 세포인 대식세포 (macrophage) 및 호중구 (neutrophil)를 대상으로 1) 세포 및 자극 특이적인 IL-1β 분비기전의 규명, 2) 인플라마좀 특이적인 세포외 소포체 (extracellular vesicle, EV) 와 GSDMD 분비인자 분석, 3) 인플라마좀 매개 EV 및 GSDMD 분비인자의 염증반응 확산기전 연구를 통해 염증반응을 통합적으로 조절하는 인플라마좀 하위 작용 분자기전을 규명해 보고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
1) 대식세포 및 호중구에서의 인플라마좀 매개 세포사멸 및 IL-1b 분비기전 규명
- 호중구에서의 특이적 인플라마좀 세포사멸 저항성 확인
- 대식세포 특이적 DAMP 자극에 의한 NLRP3 inflammasome desensitization 확인
- 인플라마좀 활성 호중구의 phagocytosis, migration, degranulation 기능 확인
- DAMP 자극에 의한 대식세포 특이적 미토콘드리아 손상 확인
- 상기 호중구, 대식세포의 특이적 반응성이 대식세포 특이적으로 발현하는 Sarm1에 의한 결과임을 확인
2) 대식세포 및 호중구에서 인플라마좀 매개 EV 성분 분석 및 GSDMD 의존적 분비 인자 분석
- 대식세포에서의 인플라마좀 활성 조건에서 EV 분리하였고, 표적세포에 처리 후 표적세포의 영향 확인하였지만, 변화가 미미함을 확인함
- 인플라마좀-GSDMD 의존적 대식세포 분비인자를 분석하여 수종의 후보군을 도출하였고, 이후 validation 과정을 통해 SOD1 의 특이적 분비 확인
3) 인플라마좀-GSDMD 의존적 분비인자를 통한 표적세포 조절 및 염증확산기전
- 본 연구에서 인플라마좀 특이적으로 SOD1 이 중합된 형태로 분비됨을 확인
- 저농도 LPS 유도 전신염증 조건에서 GSDMD 결핍 마우스는 LPS tolerance 가 나타나지 않고, 증가된 조직염증반응을 나타내 GSDMD에 의한 새로운 염증조절 확인

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
- 만성염증 질환에서 호중구의 인플라마좀 활성이 염증 확산에 기여하는 가능성을 확인하여, 향후 호중구 특이적인 인플라마좀 저해제 또는 활성 조절이 다양한 만성염증 질환의 보조적 치료제로 활용 가능할 것으로 사료됨.
- 인플라마좀 활성 특이적으로 분비되는 SOD1 중합체가 신경세포 손상을 유도하여 ALS(근위축성 측상 경화증) 병인기전에 기여하는 가능성의 확인이 필요함. 우선 신경아교세포에서의 인플라마좀 특이적 SOD1 중합, 분비 가능성 확인 필요.
- GSDMD 결핍에 의한 LPS tolerance 저항성은 기존 유사한 보고들이 전혀 없는 새로운 가능성 확인으로, GSDMD-pyroptosis 특이적인 염증조절 기전의 규명이 필요.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• (1) 연구배경 ... 4
• (2) 연구목표 ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• (1) 대식세포/ 호중구에서의 선별적 인플라마좀 매개 염증반응 분석 ... 5
• (2) 인플라마좀 매개 분비인자 분석 및 염증확산 기전 ... 9
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 13
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 13
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• 3) 목표 달성 수준 ... 14
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 14
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 15
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 15
• 6. 참고문헌 ... 16
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 17
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 20
• 끝페이지 ... 35