초록 ▼

연구개요
본 신진연구는 항체에 국한되지 않고 다양한 형태의 약물 간의 이중 또는 그 이상의 교차조합을 구현/탑재할 수 있는 모듈 방식의 약물전달체를 개발하기 위한 컨셉과 전략을 제시한다. 약물 전달체의 기본 조건인 체내 지속성과 안전성을 충족할 수 있는 알부민(albumin)의 핵심 도메인이 엔지니어링의 시작점으로, 자가 결합 도메인 swapping과 비천연아미노산(unnatural amino acid) 삽입 기술을 적용하여 항체뿐만 아니라 구조가 복잡한 약물 단백질과 small molecule도 동시에 탑재할 수 있는 다중

연구개요
본 신진연구는 항체에 국한되지 않고 다양한 형태의 약물 간의 이중 또는 그 이상의 교차조합을 구현/탑재할 수 있는 모듈 방식의 약물전달체를 개발하기 위한 컨셉과 전략을 제시한다. 약물 전달체의 기본 조건인 체내 지속성과 안전성을 충족할 수 있는 알부민(albumin)의 핵심 도메인이 엔지니어링의 시작점으로, 자가 결합 도메인 swapping과 비천연아미노산(unnatural amino acid) 삽입 기술을 적용하여 항체뿐만 아니라 구조가 복잡한 약물 단백질과 small molecule도 동시에 탑재할 수 있는 다중 약물전달체를 개발하는 것이 목표이다.

연구 목표대비 연구결과
추진목표 : [1차년도] 단백질약물 탑재 가능한 알부민 변이체 골격 확립
달성내용 :
∎5종의 알부민 변이체 I 후보물질 중 4종이 대장균 발현되었으며 그중 1종이 payload 단백질(GFP-C’)과 자가결합하는 기능성을 보유함. 해당 변이체는 알부민의 Domain II가 MBD2b 자가결합도메인으로 교체된 형태로서 ‘알부민 변이체 I’로 명명되었으며 1차년도 연구의 최종성과임.
∎달성도(100%)에 대한 판단 근거
: 자가결합도메인 선정 (50%)
: 단백질과 자가결합하는 알부민 변이체 I 제조 (50%)

추진목표 : [2차년도] 알부민 변이체와 약물의 화학접합
달성내용 :
∎알부민 변이체 I의 Cys34위치에 비천연아미노산 AZF가 도입된 알부민 변이체 II를 제조하고 AZF와 특이적으로 반응하는 형광 염색제를 알부민 변이체 II에 위치 특이적으로 접합시킴.
∎알부민 변이체 II의 낮은 발현율과 순도로 인해 3년차 연구는 알부민 변이체 I로 진행하기로 함.
∎달성도(90%)에 대한 판단 근거
: 비천연아미노산의 단백질 도입 및 형광 염색 POC(40%)
: 알부민 변이체 II 제조(50%)
: 알부민 변이체 II의 3차년도 활용(10%, 미달성)

추진목표 : [3차년도] 약물 탑재된 알부민 변이 체의 항암 유효성 평가
달성내용 :
∎알부민 변이체 I에 탑재된 두 항암 단백질은 보존된 생물학적 활성을 보임.
∎달성도(70%)에 대한 판단 근거
: 알부민 변이체에 항암 단백질 탑재(30%)
: In vitro cell assay 수행 (40%)
: In vivo animal study (30%, 미달성)

연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
1. 체내 지속성 보유한(FcRn binding) 모듈형 약물 전달체
: In vitro 자가결합으로 다양한 약물 조합을 생성 가능함.
: 기존 이중/삼중 항체의 경우 모듈 방식이 아니기 때문에 각각의 약물 조합마다 매번 새로운 발현시스템을 구축해야 하므로 시간적, 비용적 제약이 큼.
2. 다양한 타입의 약물(단백질 계열, 합성저분자, 핵산 등)을 통합 탑재
: 본 약물 전달체는 전통적인 유전자 융합법 외에도 자가결합, 위치 특이적 약물 접합법의 적용이 가능함. 이 때문에 물리화학적 특성이 상이한 다양한 형태의 약물을 통합 탑재할 수 있음.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구의 목적 및 필요성 ... 4
• 2) 연구의 가설 및 도출근거 ... 4
• 3) 연구범위 ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 5
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 5
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 11
• 3) 목표 달성 수준 ... 12
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 12
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 13
• 1) 체내 지속성 보유한(FcRn binding) 모듈형 약물 전달체 ... 13
• 2) 다양한 타입의 약물(단백질 계열, 합성저분자, 핵산 등)을 통합 탑재 ... 13
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 1) 모듈형 플랫폼 기술(Modular Platform) ... 13
• 2) 다용도 플랫폼 기술(Versatile Platform) ... 13
• 6. 참고문헌 ... 13
• [별첨] 세부 목표 관련 증빙 ... 14
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 31
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 36
• 끝페이지 ... 51