초록 ▼

□ 연구개요
● 종양 미세환경 내 탈진화된 종양-침윤 CD8 T 세포에서 co-stimulatory 수용체에 의한 T세포 활성화 기전을 규명하고, co-stimulatory 수용체 활성 기반의 복합 면역-항암 전략을 발굴함
⦁ 종양의 진행에 따른 종양-침윤 탈진 CD8 T 세포의 co-stimulatory 수용체 발현 특성 분석 및 기능적 heterogeneity와의 상관 관계를 규명함
⦁ 종양 내 탈진 종양-침윤 CD8 T 세포의 활성화 유발 기전 및 기능적 특성을 규명함
⦁ 전사체 분석을 통한 종양내 탈진

□ 연구개요
● 종양 미세환경 내 탈진화된 종양-침윤 CD8 T 세포에서 co-stimulatory 수용체에 의한 T세포 활성화 기전을 규명하고, co-stimulatory 수용체 활성 기반의 복합 면역-항암 전략을 발굴함
⦁ 종양의 진행에 따른 종양-침윤 탈진 CD8 T 세포의 co-stimulatory 수용체 발현 특성 분석 및 기능적 heterogeneity와의 상관 관계를 규명함
⦁ 종양 내 탈진 종양-침윤 CD8 T 세포의 활성화 유발 기전 및 기능적 특성을 규명함
⦁ 전사체 분석을 통한 종양내 탈진 T 세포의 활성화 형성 및 heterogeneity 유도 기전을 규명함
⦁ Co-stimulatory 수용체 추가 활성에 의한 종양-침윤 탈진 CD8 T세포의 항종양능 회복 여부 검증 및 효과적인 복합 면역-항암 전략을 발굴함

□ 연구 목표대비 연구결과
⦁ 다양한 암종에서 종양-침윤 탈진 CD8 T세포의 표면에 존재하는 co-stimulatory 수용체의 발현을 조사하였으며, 특히 4-1BB 발현과 탈진화된 CD8 T세포의 이질성(heterogeneity)와의 상관관계를 조사하였음. 4-1BB를 포함한 co-stimulatory 수용체가 severely exhaustion되어 있지만, tumor-reactive한 종양-침윤 탈진 CD8 T세포에서만 선택적으로 발현함을 발견하였고, 4-1BB의 발현이 T세포의 기능과 매우 강한 상관관계가 있음을 규명하였음.
⦁ 4-1BB의 발현 정도가 암환자의 생존률과 연관되어 있음을 확인하였음.
⦁ 종양미세환경에 존재하는 종양-침윤 탈진 CD8 T세포의 활성화와 4-1BB 등의 co-stimulatory 수용체의 발현과 매우 강한 상관관계가 있음을 발견하였고, anti-PD-1 치료에 반응하는 세포군에서 특이적으로 4-1BB의 발현이 증가되어 있음을 학인함.
⦁ 종양-침윤 탈진 CD8 T세포가 조직상주세포의 특성을 갖는 것을 발견하였고, 종양-침윤 탈진 CD8 T세포가 종양 환경에서 계속되는 TCR 자극을 통해 활성화가 있어나며, 이 때 4-1BB가 중요한 역할을 하고 있음을 규명하였음.
⦁ Bulk RNA seq과 single cell RNA seq 분석을 통해 종양-침윤 탈진 CD8 T세포에서 4-1BB 발현과 T세포 활성화와 탈진화 heterogenity의 상관관계를 조사함.
⦁ 4-1BB 활성화에 의해 종양-침윤 탈진 CD8 T세포의 기능이 효과적으로 증가됨을 확인하였고, 특히, anti-PD-1과의 병용 처리에 의해 T세포의 기능 회복이 훨씬 더 효과적으로 유도될 수 있음을 증명함.
⦁ 또한, anti-4-1BB 항체에 의해 유도된다고 알려진 간독성이 PD-L1과 4-1BB를 동시에 타겟하는 bi-specific 항체에 의해 제거될 수 있음을 증명하였음.
⦁ 최초 계획서에 제시한 연구 목표를 모두 달성한 것으로 자체 판단하였음.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
⦁ 본 연구를 통해 종양-침윤 CD8 T 세포의 활성화에 기여하는 종양 요인 및 면역 요인들을 발굴하였고, 이를 유발하는 메커니즘을 제시하였으며, 이를 기반으로 종양-침윤 CD8 T 세포의 항종양 효과를 극대화할 수 있는 컨셉을 제시하였음. 이러한 결과는 항종양 면역 반응에 대한 이해를 심화할 뿐 아니라, 새로운 항종양 치료의 기반을 마련할 수 있다는 점에서 의학적으로 매우 중요한 결과임.
⦁ 본 연구 결과는 종양-침윤 CD8 T 세포의 co-stimulatory 수용체 발현에 따른 특징적인 환자군을 제시하고, 이에 따른 종양-침윤 CD8 T 세포의 기능 회복 패턴을 바탕으로 최적의 면역 치료 전략을 개발하여 면역 관문 억제제(ICI)와의 병합 등 환자별 맞춤 치료 전략 수립을 위한 근거를 제시할 수 있음.
⦁ 본 과제 종료 후 연구 결과를 기반으로 제약회사, 바이오벤처 등과의 후속 공동연구를 통해 새로운 면역항암 치료제 개발을 추진할 계획임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구의 배경 ... 4
• 2) 연구의 필요성 ... 4
• 3) 연구의 목표 ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 15
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 15
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• 3) 목표 달성 수준 ... 15
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 16
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 17
• 6. 참고문헌 ... 17
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 18
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 21
• 끝페이지 ... 34