보고서 정보
주관연구기관 |
서울대학교 Seoul National University |
연구책임자 |
이창훈
|
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
|
발행년월 | 2022-03 |
과제시작연도 |
2021 |
주관부처 |
과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT |
등록번호 |
TRKO202200016151 |
과제고유번호 |
1711143488 |
사업명 |
개인기초연구(과기정통부)(R&D) |
DB 구축일자 |
2022-11-16
|
키워드 |
만성폐쇄성폐질환.호중구.대식세포.폐상피세포.Chronic obstructive pulmonary disease.DEL1.Neutrophil.Macrophage.Lung epithelial cell.
|
초록
▼
□ 연구개요
만성폐쇄성폐질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)은 질병부담이 큰 질환이나 아직 치료법이 확립되어 있지 못함. COPD 병인론도 흡연 등에 의한 (1) 산화스트레스, (2)염증반응, (3) 단백분해효소/항단백분해효소 불균형 등 가설이 있으나 아직 명확하게 밝혀져 있지 않음. COPD는 폐조직 내 호중구성 염증이 특징적임. DEL1 (Developmentally regulated endothelial cell locus1)은 폐조직과 뇌조직에 특이적으로 발현함. DEL
□ 연구개요
만성폐쇄성폐질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)은 질병부담이 큰 질환이나 아직 치료법이 확립되어 있지 못함. COPD 병인론도 흡연 등에 의한 (1) 산화스트레스, (2)염증반응, (3) 단백분해효소/항단백분해효소 불균형 등 가설이 있으나 아직 명확하게 밝혀져 있지 않음. COPD는 폐조직 내 호중구성 염증이 특징적임. DEL1 (Developmentally regulated endothelial cell locus1)은 폐조직과 뇌조직에 특이적으로 발현함. DEL1은 호중구가 혈관내피 세포와 결합하는 것을 방해함으로써, 조직 내 호중구 축적을 억제시킴. 현재까지, COPD에서 DEL1의 역할을 규명한 연구는 전무함. 본 연구의 목표는 COPD 치료표적으로 DEL1의 가능성/기능을 평가하고, 구체적인 조절기전을 규명하는데 있음.
□ 연구 목표대비 연구결과
연구 목표 : 1. 폐기종 동물모델에서 DEL1의 역할 평가, 2. 사람일차폐소기도 상피세포, 대식세포에서 DEL1의 기능 평가, 3. 사람일차폐혈관내피세포에서 DEL1 발현을 유도하는 factor를 규명, DEL1 발현 조절기전 규명. 4. 정상인, 흡연자/non-COPD, 흡연자/COPD 환자의 폐조직에서 DEL1 및 DEL1 조절자의 발현을 평가, 호중구 elastase 활성 평가.
연구 결과 : WT 생쥐에 담배연기추출물 (CSE)을 기관 내로 주입 (1주/1회, 총 8주 주입)하면 총폐조직 내 DEL1 mRNA/단백발현 증가, 폐기종 형성됨. IHC 결과 DEL1 발현증가는 상피세포, 면역세포, 내피세포에서의 증가임을 확인. WT 생쥐와 비교해 DEL1 KO 생쥐에서 CSE 기관 내 주입으로 유도된 폐기종 형성이 더욱 증가하였고, 폐세척액 (BALF) 내 면역세포 유입증가, 누출된 단백양 증가하였음. WT 생쥐와 비교해 DEL1 KO 생쥐에서 CSE 주입으로 유도된 산화스트레스 마커 8-OHdG, 4NHE 발현이 더욱 증가하였음. 생쥐 폐조직 내 DEL1 발현증가는 폐기종 형성 억제기전의 하나로 판단됨. 폐상피세포에서 DEL1 발현증가는 CSE 처치유도 세포사멸/세포자연사를 억제시켰고, 호중구 케모카인 IL-8 생성을 억제시킴. 반면, CSE 처치로 유도된 노화, 자가포식 활성에는 영향이 없었음. 대식세포에서 DEL1 발현증가는 내독소 유도 염증매개 케모카인, 싸이토카인 (KC, TNFα, IL-6) 생성을 억제시켰고, 이는 전사인자 NF-κB의 인산화, 아세틸화의 억제에 의한 결과임. DEL1 발현은 내독소 처치 유도 MAPK 활성 및 NF-κB 핵 내로의 이동에는 영향 없었음. DEL1 발현증가는 NF-κB 전사인자의 DNA 결합친화력, 전사활성을 억제시켰음. 사람일차폐혈관내피세포, 폐상피세포, 대식세포, 폐섬유아세포에서 DEL1의 발현을 조절하는 factor는 서로 상이함. TGFβ 처치는 폐섬유아세포에서 DEL1 발현을 증가시켰으나, 사람일차폐혈관내피세포, 폐상피세포에서는 DEL1 발현을 감소시킴. 반면, flavonoid로 알려진 quercetin, sulforaphane, resveratrol의 처치는 폐상피세포, 대식세포, 사람일차혈관내피세포에서 Nrf2 의존적으로 DEL1 발현을 증가시킴. 정상인, 흡연자/non-COPD, 흡연자/COPD 환자의 폐조직에서 DEL1 발현을 비교한 결과, 흡연자/non-COPD 환자 폐조직에서 DEL1 발현이 가장 증가하였고, 흡연자/COPD 환자의 폐조직에서 DEL1 발현이 기저상태로 낮아짐. Nrf2 발현의 경우 정상인, 흡연자/non-COPD 환자와 비교해 흡연자/COPD 환자의 폐조직에서 가장 낮았음. DEL1 발현이 가장 높은 흡연자/non-COPD 환자 폐조직에서 호중구 elastae의 활성이 가장 낮았고, 이와 비교해 흡연자/COPD 환자의 폐조직에서 호중구 elastase 활성이 유의미하게 증가하였음. 뿐만아니라, 비흡연자와 비교해 COPD 환자 plasma내 DEL1 발현이 현저히 감소하였음. 1, 2, 3차 년도 연구목표 100% 수행 완료하였음.
□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
- 폐질환에서 DEL1을 biomarker로서 활용: 본 연구 성과를 토대로 임상연구를 추가로 계획하여 DEL1과 COPD의 중증도 및 예후와 관련성 여부를 평가하고 임상적으로 유의미한 결과를얻을 경우 질환의 중요한 바이오마커로서 활용할 수 있음.
- DEL1을 치료표적으로 치료법 개발: 아직 획기적인 치료법이 없는 COPD 연구에서 DEL1의 작용을 증진시킬 수 있는 치료제 개발의 중요한 기본 근거자료로 활용이 가능.
- 기술적 측면: 2편 이상의 SCI 논문, 후속 연구로 이어질 수 있는 기본 자료 확보.
- 경제적·산업적 측면: 관련분야 연구 인력 양성, 40세 이상 인구의 15% 정도를 차지하고 있는 COPD 환자의 증상, 삶의 질 나아가 생존 향상에 기여함으로써 사회경제적인 이득을 높임.
(출처 : 연구결과 요약문 2p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 연구결과 요약문 ... 2
- 목차 ... 3
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
- 1.1. 본 연구개발의 목적 ... 4
- 1.2. 연구의 필요성 ... 4
- 1.3. 연구가설 및 최종 목표 ... 6
- 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
- 2.1. 1차 년도 : 폐기종 동물모델에서 DEL1의 역할 평가 ... 6
- 2.2. 2차·3차 년도 ... 6
- 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 7
- 3.1. 정성적 연구개발 성과 (연구개발 결과) ... 7
- 3.2. 세부 정량적 연구개발성과 ... 13
- 3.3. 목표 달성 수준 ... 13
- 3.4. 목표 미달 시 원인 분석 ... 13
- 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 (연구개발결과의 중요성) ... 13
- 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
- 6. 참고문헌 ... 14
- 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
- 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 16
- 끝페이지 ... 19
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.