초록 ▼

□ 연구개요
본 연구의 최종목표는 유형2a 히스톤 탈아세틸화 효소(class IIa HDAC)에 특이적으로 작용하는 신규 HDAC 억제제 (HDACi)를 개발하고 그 원천기술을 확보하는데 있다. 이를 위해서 유형2a HDAC과 SMRT-HDAC3 복합체 사이의 직접결합을 분자표적으로 이용하여, 1) 이들 결합을 선택적으로 방해하는 peptide inhibitor를 분자진화기법을 이용하여 설계한다. 2) 유형2a HDAC의 억제 표적인 Runx2 인자를 대상으로, HDACi peptide의 활성조절 효과를 규명한다. 3) 신규

□ 연구개요
본 연구의 최종목표는 유형2a 히스톤 탈아세틸화 효소(class IIa HDAC)에 특이적으로 작용하는 신규 HDAC 억제제 (HDACi)를 개발하고 그 원천기술을 확보하는데 있다. 이를 위해서 유형2a HDAC과 SMRT-HDAC3 복합체 사이의 직접결합을 분자표적으로 이용하여, 1) 이들 결합을 선택적으로 방해하는 peptide inhibitor를 분자진화기법을 이용하여 설계한다. 2) 유형2a HDAC의 억제 표적인 Runx2 인자를 대상으로, HDACi peptide의 활성조절 효과를 규명한다. 3) 신규 HDACi가 Runx2가 관련된 조골세포 분화과정을 직접 촉진하는지 세포 주와 질환 동물모델에서 약리효과를 검증한다.

□ 연구 목표대비 연구결과
1) 신규 HDACi peptide의 설계 및 최적화: SMRT-RD3와 유형2a HDAC 사이의 결합을 선택적으로 막는 peptide inhibitor의 제조 및 최적화를 진행하였다. 즉 제작된 HDACi peptide가 in vitro 및 세포 내에서 SMRT와 유형2a HDAC 사이의 결합을 저해함을 확인하였고, 이를 기반으로 “OPTHiS” 탐색법을 통해 최적화된 신규 peptide inhibitor를 설계하여 제작하였다.
2) 신규 HDACi 펩티드에 의한 Runx2 활성 조절 규명: 신규 peptide inhibitor가 Runx2 전사인자의 활성을 증진시키는지와 그 분자기전을 세포 생물학적 시스템에서 조사하였다. 그 결과 신규 HDACi이 조골세포 분화와 관련된 다양한 Runx2 표적 유전자의 발현을 증진함을 확인하였고, 이는 신규 HDACi에 의해 Runx2 표적 유전자 히스톤 아세틸화가 증진됨과 더불어 Runx2 자체의 아세틸화에 따른 안정화 효과에 기인함을 확인하였다.
3) 신규 HDACi의 조골세포 분화조절 조사: 골대사 및 치골대사 전문가와의 협동연구를 통해, 신규 HDACi에 의한 Runx2 활성증진이 조골세포 및 치아 조골세포의 분화 등 골 대사에 미치는 영향을 세포 주 및 질병 동물모델을 이용하여 조사하였다. 생쥐에서 분리한 조골세포에 신규 HDACi를 처리하면, 조골세포의 분화 및 형성이 5배 이상 증가함을 확인하였다. 또한 쥐를 이용한 in vivo 실험으로서, 6주령 쥐의 이빨에서 펄프를 노출시킨 후 신규 HDACi을 처리하면 dentin과 유사한 치아구조물이 생성됨으로 보아 in vivo에서도 치아 조골세포의 분화가 촉진됨을 확인하였다. 이러한 결과는 신규 HDACi이 골질환의 치료제로서 가능성이 높음을 강력히 제시하였다.

□ 연구개발성과의활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
본 연구진이 개발한 신규의 유형2a 특이적 HDACi 펩티드는 Runx2의 전사활성 조절자를 분자표적으로 직접 작용함으로서 조골세포의 분화를 촉진하는 신개념의 치료제로서 그 잠재력과 활용가치가 매우 클 것으로 기대한다. 본 과제를 통해, (1)유형2a HDAC의 조절네트워크를 분자수준에서 이해함으로써 HDAC에 관련된 질환의 치료에 효과적으로 활용될 수 있는 의학적 정보에 활용되며, (2) 유형2a HDAC에 특이적인 HDACi인 peptidomimetic inhibitor의 개발을 통해 Runx2에 의한 골대사 과정을 특이적으로 조절하는 신약개발에 필요한 원천지식을 제공하리라 기대한다. (3) 이를 통해 골격계 발생 장애 및 질환의 원인규명, 치료 및 예방 등에서 직면하고 있는 문제의 해결 및 그 응용에 필요한 핵심 정보를 제공 할 수 있을 것으로 기대된다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1-1) 연구목표 및 범위 ... 4
• 1-2) 연구 필요성 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 2-1) 1차년도: 신규 HDACi peptide의 최적화 ... 5
• 2-2) 2차년도: 신규 HDACi의 Runx2 활성 조절의 규명 ... 5
• 2-3) 3차년도: 신규 HDACi의 조골세포 분화조절 조사 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 5
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 5
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 11
• 3) 목표 달성 수준 ... 11
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 11
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 12
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 12
• 6. 참고문헌 ... 12
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 13
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 14
• 끝페이지 ... 20