초록 ▼

□ 연구개요
본 연구의 목표는 유기화학과 화학생물학적인 방법을 통해 새로운 개념의 창의적인 화학유전학(chemical genetics) 연구 방법을 개발이다. 화학유전학은 유기화학과 생물학의 융합학문 분야로서 신약개발의 유망한 표적단백질 발굴 및 그 기능을 조절하는 약물 개발을 위한 기술로 큰 관심을 끌고 있다. 하지만 기존의 화학유전학 연구는 여러 가지 한계점(선택성 및 친화도가 높은 화합물을 발굴하는 과정 및 표적 단백질을 찾는 target ID 과정의 어려움) 때문에 실제 연구에 적용되는데 어려움을 갖고 있으며, 이러한

□ 연구개요
본 연구의 목표는 유기화학과 화학생물학적인 방법을 통해 새로운 개념의 창의적인 화학유전학(chemical genetics) 연구 방법을 개발이다. 화학유전학은 유기화학과 생물학의 융합학문 분야로서 신약개발의 유망한 표적단백질 발굴 및 그 기능을 조절하는 약물 개발을 위한 기술로 큰 관심을 끌고 있다. 하지만 기존의 화학유전학 연구는 여러 가지 한계점(선택성 및 친화도가 높은 화합물을 발굴하는 과정 및 표적 단백질을 찾는 target ID 과정의 어려움) 때문에 실제 연구에 적용되는데 어려움을 갖고 있으며, 이러한 문제점들을 극복할 수 있는 기술의 개발이 절실히 요구되고 있다. 본 연구에서는 기존의 화학유전학의 한계를 뛰어 넘는 창의적인 화학유전학 접근 방법을 제시하고자 한다. 이러한 혁신적이고 차별화 된 기술은 향후 신약개발에서 획기적인 핵심기술로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구에서는 기존의 화학유전학의 한계를 극복하기 위해 새롭고 창의적인 화학유전학 접근 방법을 제시하였다. 즉, 기존의 화학유전학 연구에서는 상상할 수 없는 수백억 개에 이르는 엄청난 숫자의 화합물 라이브러리를 구축하고, 결합력-기반 스크리닝을 통해 특정 표현형을 나타내는 세포에 선택적으로 결합하는 화합물을 발굴할 수 있는 기술을 개발하였다. 이와 같은 새로운 접근법을 이용하면 기존 화학유전학의 bottleneck이라고 할 수 있는 target ID 문제를 쉽게 해결할 수 있다. 아래 기술한 연구 목표를 성공적으로 수행하였다.
AIM 1: 수억 – 수백억 개에 이르는 다양성을 가지는 초거대 비드상 라이브러리 구축 기술을 성공적으로 개발하였다. DNA로 암호화된 고리형/이중고리형 펩타이드/펩타이드 유사체 라이브러리 및 알파-헬릭스 유사체 라이브러리를 합성하였다.
AIM 2: FACS를 이용한 ‘세포기반 비드 스크리닝을 통한 화학유전학’ 접근 방법을 통해 수백억 개에 이르는 라이브러리를 간편하고 효율적으로 스크리닝하는 기술을 개발하였다. FACS-기반 비드상 스크리닝을 통해 표적 단백질에 결합하는 물질을 빠르고 쉽게 검출하였다. 또한 세포상의 표적에 대해 결합력-기반 스크리닝을 수행하였으며, 원하는 세포에만 선택적으로 결합하는 화합물을 검출하였다.
AIM 3: 앞서 구축한 초거대 라이브러리 및 FACS-기반 세포상 스크리닝 기술을 활용하여, 독창적인 화학유전학 연구를 진행하였다. 종양조직의 주요 표현형을 가지는 hypoxia 세포를 표적으로 연구를 진행하였으며, 앞서 개발한 스크리닝 기술을 통해 hypoxia 세포에 선택적으로 결합하는 화합물을 검출하였다. 재합성한 화합물의 세포상 표적에 대한 효율적인 target ID 실험은 진행 중으로, 본 과제에서 개발한 기술 및 노하우를 활용하면 충분히 달성 가능하다.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
본 과제에서 개발한 획기적인 화학유전학 기술을 통해 질병을 유발하는 신규 단백질들을 발굴하고, 이 기능을 선택적으로 조절하는 화합물을 개발할 수 있다. 특히 기존의 화학유전학 방법에서 발굴되는 화합물의 활성이 일반적으로 수 μM 수준으로 상당히 약한데 반해, 본 연구에서 제안하는 접근법에 의해 발굴되는 화합물은 매우 뛰어난 활성과 선택성을 가질 것으로 기대된다. 따라서 본 연구를 통해 도출되는 프로브 화합물은 유전학에서 표적유전자의 기능을 밝히기 위해 사용되는 유전자 변이를 효과적으로 대체할 수 있을 것으로 기대된다. 이를 통해 아직까지 기능이 밝혀져 있지 않은 많은 단백질들(특히 세포막에 존재하는 다양한 막단백질)의 생리적, 병리적 역할을 밝히는데 매우 유용하게 활용될 수 있다.
이러한 기초 학문적 파급효과 외에, 본 연구를 통해 개발되는 독창적인 화학유전학 연구 방법은 신약개발 과정에 매우 효과적으로 활용될 수 있다. 본 연구를 통해 발굴된 새로운 단백질은 신약개발의 유망한 표적단백질이 되며, 프로브 화합물은 우수한 신약후보물질이 될 수 있다. 즉, 빠르고 저비용으로 유망한 신규 약물표적 단백질들과 약물 후보물질을 동시에 발굴할 수 있으므로, 신약개발의 획기적인 핵심기술의 역할을 할 수 있을 것으로 기대한다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 15
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 15
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• 3) 목표 달성 수준 ... 16
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 17
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 18
• 6. 참고문헌 ... 18
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 19
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 22
• 끝페이지 ... 35