초록 ▼

□ 연구개요
기존의 많은 암혈관 연구가 암세포에 의한 혈관세포의 활성에만 집중돼왔으나, 본 연구과제는 종양미세환경을 구성하는 다양한 세포들, 즉, 암세포, 혈관내피 줄기세포(ECFCs), 종양섬유아세포 (CAFs) 사이의 상호작용에 의해 유도되는 암혈관 생성 기전을 연구하였음. 연구를 통하여 암혈관 생성에 관여하는 새로운 핵심분자를 규명하였고, 이를 타겟으로 하는 새로운 암혈관 억제제 개발 및 난치성 유방암에 효과적인 항암치료 전략을 제시하였음. 연구목표를 달성하기 위하여 생체 내에서 발생하는 혈관 생성 과정을 정확하게 모사하

□ 연구개요
기존의 많은 암혈관 연구가 암세포에 의한 혈관세포의 활성에만 집중돼왔으나, 본 연구과제는 종양미세환경을 구성하는 다양한 세포들, 즉, 암세포, 혈관내피 줄기세포(ECFCs), 종양섬유아세포 (CAFs) 사이의 상호작용에 의해 유도되는 암혈관 생성 기전을 연구하였음. 연구를 통하여 암혈관 생성에 관여하는 새로운 핵심분자를 규명하였고, 이를 타겟으로 하는 새로운 암혈관 억제제 개발 및 난치성 유방암에 효과적인 항암치료 전략을 제시하였음. 연구목표를 달성하기 위하여 생체 내에서 발생하는 혈관 생성 과정을 정확하게 모사하는 “세포 혼합 3차원 혈관 생성 모사 시스템”을 개발하였으며, 새로 개발된 실험계는 암혈관 제어 신약 개발 연구에 새로운 아이디어와 정확한 활성 평가 시스템을 제공할 것임.

□ 연구 목표대비 연구결과
❍ 암세포, 혈관내피 줄기세포, 종양섬유아세포를 혼합한 3차원 스페로이드 혈관 생성 모사 시스템을 개발하였고, 다양한 검증을 통하여 기존의 2차원 단일세포 실험법보다 혈관 생성 기전 연구 및 혈관 억제 물질의 효능 평가에 우수함을 입증하였음.
❍ 전이성 유방암세포에서 비전이성 유방암세포와 비교하여 Toll-like receptor 4(TLR4)의 발현이 증가해 있었으며, TLR4는 암세포를 자극하여 혈관생성 자극인자인 VEGF의 분비를 촉진함으로써 혈관내피 줄기세포의 암혈관 생성을 더 강력하게 유도한다는 사실을 규명하였음. 이와 같은 연구 성과는 전이성 유방암의 치료에 있어서 기존의 항암치료요법에 TLR4 억제제를 병용함으로써 보다 효과적인 항암치료와 예후의 향상을 가져올 수 있을 것으로 기대됨.
❍ 환자 유래 종양 오가노이드를 실험동물에 이식하였을 경우, 종양 오가노이드와 ECFCs를 혼합하여 이식하였을 때 종양 생착 비율 및 성장 속도가 유의적으로 증가하였음. ECFCs와 종양 오가노이드의 혼합 이식을 활용한 새로운 종양동물모델은 환자별로 가장 효과적인 항암제를 선택하여 치료 효과를 높이고 생존률을 높이는데 획기적인 기여를 할 수 있을 것으로 사료됨.
❍ 전이성 유방암 유래 섬유아세포의 세포 배양액 (IBFs-CM)을 처리하였을 때 혈관내피 줄기세포 (ECFCs)의 혈관 생성이 유의적으로 증가하였고, 이는 IBFs가 강력한 혈관생성 자극인자인 VEGF-A와 ECM의 분해를 유도하는 MMP1을 유의적으로 높게 발현하고 분비함에 기인한 것을 확인하였음. 동물실험에서 MMP1의 활성을 억제하는 TIMP3를 처리하였을 때 IBFs에 의한 혈관 생성이 유의적으로 억제됨을 증명하였음. 따라서, TIMP3를 증가시킬 수 있는 약물을 개발한다면 전이성 유방암조직의 섬유아세포에 의해 유도되는 암혈관 생성을 효과적으로 억제할 수 있음을 제시함.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
(1) 새로운 기법을 접목한 < 세포 혼합 3차원 혈관 생성 모사 시스템 >의 개발은 기존의 2차원 단일세포 실험법보다 혈관 생성 기전 연구 및 혈관 억제 물질 평가에 보다 정확하고 정밀한 실험 시스템을 구축하는데 기여할 것임.
(2) < 세포 혼합 3차원 혈관 생성 모사 시스템 >을 활용하여 전이성 유방암세포 및 전이성 유방암조직 유래 섬유아세포에 의한 암혈관 생성에 관여하는 핵심 분자를 규명함으로써 국내 관련 연구 분야에 새로운 항암 타겟에 대한 정보를 공유하고자 함.
(3) 본 연구과제의 성과를 토대로 앞으로 후속 전임상 연구를 통하여 난치성 전이암에 효과적인 암혈관 억제 물질 발굴을 시도할 것이며, 이를 통하여 기존의 항암치료 전략을 개선할 수 있는 새로운 신약 개발 연구로 국내 제약 산업에 이바지하고자 함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구개발의 필요성 및 목적 ... 4
• 2) 연구개발의 최종목표 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• (1) 생체 내 혈관 생성을 모사하는 세포 혼합 3차원 혈관 생성 모사 시스템 개발 ... 5
• (2) 종양의 특성에 따른 암혈관 생성의 차별성 연구 ... 5
• (3) 종양조직과 혈관세포의 혼합 이식을 통한 새로운 종양동물모델 확립 연구 ... 5
• (4) 전이유방암 유래 섬유아세포에 의한 암혈관 생성 촉진 기전 연구 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 5
• 1) 정성적 연구개발성과 (연구개발결과) ... 5
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 12
• 3) 목표 달성 수준 ... 12
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 (연구개발결과의 중요성) ... 13
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 참고문헌 ... 14
• 붙임1 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 붙임2 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 19
• 끝페이지 ... 31