초록 ▼

ACEI는 심혈관계 질환에 광범위하게 사용되는 약제지만, 기침 등 이상반응 발생이 흔해 문제로 지적됨. 본 연구에서는 한국인에서 ACEI 이상반응과 관련된 유전변이를 발굴, 검증하며, 최종 후보 변이에 대한 유전검사를 기초로 임상시험을 수행하여 대조군에 비해 이상반응 발생이 적은지 확인함을 목표로 하였으며, 아래와 같은 결과를 얻음.

• 기구축된 코호트 중 228명을 기반으로 유전체 전장 연관성 분석을 시행하였음. 그 결과 확인된 관련 신규 변이를 포함한 유전자 5개 (CRIM1, NELL1, CACNAI1D, VOPP

ACEI는 심혈관계 질환에 광범위하게 사용되는 약제지만, 기침 등 이상반응 발생이 흔해 문제로 지적됨. 본 연구에서는 한국인에서 ACEI 이상반응과 관련된 유전변이를 발굴, 검증하며, 최종 후보 변이에 대한 유전검사를 기초로 임상시험을 수행하여 대조군에 비해 이상반응 발생이 적은지 확인함을 목표로 하였으며, 아래와 같은 결과를 얻음.

• 기구축된 코호트 중 228명을 기반으로 유전체 전장 연관성 분석을 시행하였음. 그 결과 확인된 관련 신규 변이를 포함한 유전자 5개 (CRIM1, NELL1, CACNAI1D, VOPP1, MYBPC1)를 선정하였고, 최근 외국 결과와 생물학적 경로를 토대로 추가 유전자를 포함해 최종 34개 유전자를 후보로 선정함.
• 타겟 시퀀싱 대상으로 337명에 대해 이 후보 유전자에 대한 시퀀싱을 수행함. 이상반응과의 연관성 분석 결과, 4개 유전자 (PEDE11A, ABO, NELL1, SLCO1B1) 의 5개의 변이가 높은 연관성을 보였음. 251명의 환자에서 재현성 연구를 수행하였으며, 결과 유의하게 재현된 변이를 포함한 NELL1 p.Arg382Trp와 NELL1 intron 두 변이에 대한 검사로 임상시험을 진행함.
• 총 120명이 스크린되고, 77명이 무작위 배정되었음 (유전검사군 41명 [검사결과 저위험군 20명, 고위험군 41명], 대조군 27명). 저위험군과 대조군 비교결과, 기침은 각각 4명, 10명 (20.0% 대 37.0%, 이하 log-rank p=0.32), 중등도이상 기침은 각각 1명, 6명 (5.0% 대 22.2%, p=0.19), 전체부작용은 각각 7명, 13명 (35.0% 대 48.1%, p=0.39)에서 발생하여 유의한 차이가 없었음.
• 유전검사군과 대조군 비교결과, 기침은 5명, 10명 (12.2% 대 37.0%, p=0.017), 중등도이상 기침은 2명, 6명 (0.5% 대 22.2%, p=0.025), 전체 부작용은 14명, 13명 (34.1% 대 48.1%, p=0.19)에서 발생하여 유의한 차이가 있었음.

결론적으로, 두가지 SNP 기반 유전검사 저위험군에서 대조군에 비해 ACEI 이상반응 빈도에 차이가 없었으나, 검사 고위험군으로 ACEI를 미복용한 환자를 포함한 전체 유전검사군은 대조군에 비해 기침 발생이 적었음. 이결과는 ACEI를 안전하게 사용하는데 기여할 단서를 제공하였음.

(출처 : 요약문 6p)

Abstract ▼

Although ACEI is widely used in cardiovascular diseases, its use is limited by adverse events including cough. The aims of this study were to discover and validate genetic variants associated with ACEI-related adverse events, and perform clinical trials using genetic tests based on finally selected

Although ACEI is widely used in cardiovascular diseases, its use is limited by adverse events including cough. The aims of this study were to discover and validate genetic variants associated with ACEI-related adverse events, and perform clinical trials using genetic tests based on finally selected candidate variants to examine whether genetic test group has less adverse events than control group.

• A GWAS was performed in an established cohort of 228 individuals. Five genes (CRIM1, NELL1, CACNAI1D, and MYBPC1) including identified novel variants were selected. A total of 34 genes with consideration of recent foreign data and biologtical pathways were selected for target sequencing.
• Target sequencing was conducted for 34 genes in 337 individuals. Aa a result, 5 variants in 4 genes (PEDE11A, ABO, NELL1, and SLCO1B1) showed significant association with adverse events. In a further replication in 251 individuals, NELL1 p.Arg382Trp and NELL1 intron were determined as variants for clinical trial.
• A total of 120 individuals were screened and 77 were randomly assigned (genetic test group 41 [low-risk group 20, high-risk group 21], control group 27). In comparison of low-risk and control groups, 4 and 10 experienced cough (20.0% vs 37.0%, log-rank p=0.32), 1 and 6 had more than moderate cough (5.0% vs 22.2%, p=0.19), 7 and 13 experienced any adverse events(35.0% vs 48.1%, p=0.39).
• In comparison of total genetic test and control groups, 5 and 10 had cough (12.2% vs 37.0%, p=0.017), 2 and 6 experienced more than moderate cough (0.5% vs 22.2%, p=0.025), 14 and 13 had any adverse events (34.1% vs 48.1%, p=0.19).

In conclusion, 2 SNP-based genetic test did not significantly reduce ACEI-related adverse events such as cough. However, all genetic test group including those who avoided ACEI due to high genetic risk had lower incidence of cough compared to control group. These results provided a clue for safter use of ACEI in Koreans.

(source : Summary 8p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 최종보고서 ... 2
• 제 출 문 ... 3
• 목차 ... 4
• Ⅰ. 총괄연구개발과제 요약문 ... 6
• 국문 요약문 ... 6
• Summary ... 8
• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 10
• 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 10
• 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 12
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 15
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 22
• 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 23
• 제6장 총괄참고문헌 ... 24
• 제7장 총괄첨부서류 ... 24
• Ⅲ. 제(1)세부연구개발과제 연구결과 ... 25
• 제(1)세부 연구개발과제 요약문 ... 26
• 제2장 세부연구개발과제의 목적 ... 29
• 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 30
• 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 32
• 제5장 세부참고문헌 ... 37
• Ⅲ. 제(2)세부연구개발과제 연구결과 ... 38
• 제(2)세부 연구개발과제 요약문 ... 39
• 제2장 세부연구개발과제의 목적 ... 41
• 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 41
• 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 54
• 제5장 세부참고문헌 ... 54
• 끝페이지 ... 55