초록 ▼

본 연구과제의 최종 목표는 자궁경부전암 치료제(BLS-M07)의 치료 효과 확인을 위한 임상 2b상 시험 완료 후 임상 3상 시험계획서 승인을 받는 것임.
과제 기간 동안 수행한 연구의 결과를 요약하면 다음과 같음: 임상 2b상 시험을 종료하고, 식약처에 보고를 완료하였음 (2020년 4월 25일). 임상결과의 통계분석에 의하면 일차 유효성 평가변수 (베이스라인 대비 16주차의 조직병리학적 관해율)는 만족하지 못하였으며, 약물에 의한 중대한 이상반응은 관찰되지 않아 높은 안전성이 있음을 확임함. 임상결과를 세부적으로 추적하기

본 연구과제의 최종 목표는 자궁경부전암 치료제(BLS-M07)의 치료 효과 확인을 위한 임상 2b상 시험 완료 후 임상 3상 시험계획서 승인을 받는 것임.
과제 기간 동안 수행한 연구의 결과를 요약하면 다음과 같음: 임상 2b상 시험을 종료하고, 식약처에 보고를 완료하였음 (2020년 4월 25일). 임상결과의 통계분석에 의하면 일차 유효성 평가변수 (베이스라인 대비 16주차의 조직병리학적 관해율)는 만족하지 못하였으며, 약물에 의한 중대한 이상반응은 관찰되지 않아 높은 안전성이 있음을 확임함. 임상결과를 세부적으로 추적하기 위하여 실시한 추가적인 통계분석 (소그룹 분석, Subgroup analysis)을 통해 유의미한 결과들이 있음을 확인하였음. 즉, 임상시험의 대상자인 CIN2/3 환자의 분포 (histopathological classification; cytological classification)에 왜곡이 있었으며, 이를 감안하여 CIN3 환자군에 대한 추가분석에서 32주 시점에서 대조군 대비 하여 시험약 투여군에서 높은 치유율 (histopathological regression rate)이 관찰되었으며, HPV16 E7-특이적 CD8 T cell 반응이 유의적으로 높았음.

본 과제기간에 얻은 주요결과를 요약하면 다음과 같음:
(1) 임상 2b상 시험 종료, 임상시험수탁기관별 IRB 결과보고서 승인 완료
(2) 적응적 심리스 2/3상 임상 수행을 위한 임상시험수탁기관 (CRO) 선정 및 계약 완료 (2021년 10월), 임상 2/3상 임상시험계획서 시놉 개발 완료 (2021년 12월)
(3) 식약처 사전상담을 통해 임상시험계획에 대해 논의 후, 준비한 임상 2/3상 시험 IND package를 식약처에 제출 예정 (2022년 3월)

(4) 임상시험 승인을 위한 CMC에 관한 실험 (분석법 검정, SOP 작성 등) 완료, MCB 특성 분석 결과 보고서 확보
(5) 임상시험용 원료 의약품 (반제품/DS, 원료의약품/DP) 생산 및 품질 검사 완료
(6) 비임상 GLP 독성시험 완료: 설치류 생식 독성시험 (수태능 및 배ㆍ태자 발생 병합시험), 비설치류 생식 독성시험 (배ㆍ태자 DRF 시험)
(7) 면역관문억제제병용을 위한 후보물질 발굴 및 비임상 효력연구 완료: HPV 16형을 타겟으로 하는 BLS-M07을 보완하기 위해 이중항원 (HPV 16형 및 PD-1; HPV 16형 및 HPV 18형)을 발현하는 유산균 균주개발 완료, 동물종양모델에서 항암 효력확인 시험 완료
(8) 성과물: 논문 1건, 학회발표 2건, 특허출원 2건

본 연구과제 기간 동안 주요목표인 임상2상시험을 완료하였고 부가적인 목표들은 모두 달성하였으나, 임상2/3상시험 계획서 승인을 받기 위한 과정이 현재 진행 중으로 2022년 3월에 제출 후 최대한 이른 시기에 승인을 받고자 함.

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

The aim of current project was to complete the phase 2b clinical trial (NCT03274206)to assess the efficacy and the adverse effects of the candidate drug BLS-M07 that was developed to cure the cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 (CIN2/3), followed by approval of the IND of phase 3 clinica

The aim of current project was to complete the phase 2b clinical trial (NCT03274206)to assess the efficacy and the adverse effects of the candidate drug BLS-M07 that was developed to cure the cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 (CIN2/3), followed by approval of the IND of phase 3 clinical trial. We completed the phase 2b clinical study with 113 patient for test article group (BLS-M07) and 38 patient for the placebo group; statistical analysis showed the efficacy results did not meet the primary endpoint, histopathological regression of CIN2/3 to CIN1 or normal status at week 16 post the first dose, however, we found that the oral administration of BLS-07 was well tolerated with no serious adverse events (AE) caused.

Statistical analysis revealed that the distribution by Bethesda system (for cervical cytology) in CIN2 patients was significantly different (p = 0.0304) between two groups (BLS-M07 vs. placebo), which can affect the efficacy induced by test material (histopathological regression). Sub-group analysis in FAS was performed to reduce the bias; histopathological classification (CIN2, CIN3) and cytological classification (≤ASCUS, LSIL, HISL). Therefore, in CIN3 subgroup, BLS-M07 recipients showed 13.33% of higher histopathological regression at 32 weeks than placebo recipients, and interestingly represented the statistically significant difference when histopathological regression at 32 weeks compared with 16 weeks (percentage point difference 34.87 [95% CI 7.78–61.96]; p = 0.0216). In BLS-M07 recipients of CIN3 sub-group with histopathological regression, E7-specific CD8+ T lymphocyte immune responses were induced at 32 weeks (P= 0.0323). In addition, in HSIL sub-group, BLS-ILB-E710c recipients showed higher histopathological regression at 32 weeks than placebo recipients in similar with CIN3 sub-group analysis. Based on the finding from this clinical study, BLS-M07 could induce the local immune response by recruiting HPV16 E7-specific CD8+ T cells to cervical lesions, leading to histopathologic regression. As a conclusion, it is necessary to define the population and time frame for phase 3 trial to assess the efficacy of BLS-M07 as a novel Lactobacillus-based oral vaccine.

Based upon the findings from the phase 2b clinical study, we composed a synopsis for the clinical study phase 2/3, had pre-IND meeting with KFDA, and prepared the clinical study protocol (phase 2/3) that will be submitted to KFDA in March, 2022.

As a summary, we accomplished the followings through the period of current project: 1) phase 2b clinical trial with the subjects of 116, 2) CRO contract made in Oct, 2021 for the phase 2/3 clinical study, 3) validation of analytical methods and analysis of MCB (Master cell bank), 4) production of DS and DP, 5) GLP toxicity study, 6) development of recombinant L. casei strains expressing dual antigens and efficacy studies for the candidates in animal cancer models. We have submitted two articles for academic conferences and two patents.

We are very positive in getting an approval of the phase 2/3 clinical study IND shortly, and will explore the prospect of BLS-M07 as a efficaceous and safe drug to treat the CIN 2/3 disease.

(source: SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 6.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 6
• 6.2 연구성과 유형별 세부 내역 ... 8
• 7. 참여연구원 현황표 ... 9
• 목차 ... 10
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 11
• 1) 연구개발 목표 ... 11
• 2) 타겟 질환 개요 ... 11
• 3) 기술 개요 ... 12
• 4) 연구개발 대상의 현황 ... 13
• 5) 연구개발의 중요성 ... 14
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 16
• 1. 임상 2b상 시험 진행 및 종료 ... 16
• 2. 임상 2/3상 시험 계획 ... 23
• 3. 면역억제제 효능 연구 ... 23
• 4. 치료제의 적응증 확장 연구 ... 23
• 5. 항체가 분석법, ELISpot 분석법 개발 및 분석 ... 24
• 6. 면역관문억제제 병용 연구 ... 26
• 7. 생식 발생 독성 시험 ... 28
• 8. 약물 CMC ... 29
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 32
• 1) 연구수행 결과 ... 32
• 2) 목표 달성 수준 ... 84
• 4. 목표 미달 시 원인분석 ... 85
• 1) 목표 미달 원인(사유) 자체분석 내용 ... 85
• 2) 자체 보완활동 ... 87
• 3) 연구개발 과정의 성실성 ... 89
• 5. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 92
• 6. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 93
• 7. 참고문헌 ... 94
• 끝페이지 ... 95