보고서 정보
주관연구기관 |
가천대학교 Gachon University |
연구책임자 |
이슬
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
|
발행년월 | 2023-06 |
과제시작연도 |
2022 |
주관부처 |
교육부 Ministry of Education |
과제관리전문기관 |
한국연구재단 National Research Foundation of Korea |
등록번호 |
TRKO202300006013 |
과제고유번호 |
1345348697 |
사업명 |
이공학학술연구기반구축 |
DB 구축일자 |
2023-09-06
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초록
▼
□ 연구개발 목표 및 내용
◼ 최종 목표
본 연구는 다양한 약리 작용으로 기대되는 prenylated homoisoflavanone 골격을 지니는 천연물 Ledebourin A, B, C를 최초로 전합성을 하고, 합성법에 근거하여 유도체를 합성한 후 prenylate 관련 화합물 라이브러리를 확보하고, 간손상 기능 개선 효능 평가를 통해 선도물질을 발굴하는 것을 목표로 한다. 이를 위해 세부목표로,
1) 세부목표1: Prenyl기를 갖는 homoisoflavanone 천연물인 Ledebourin A, B, C의 전합
□ 연구개발 목표 및 내용
◼ 최종 목표
본 연구는 다양한 약리 작용으로 기대되는 prenylated homoisoflavanone 골격을 지니는 천연물 Ledebourin A, B, C를 최초로 전합성을 하고, 합성법에 근거하여 유도체를 합성한 후 prenylate 관련 화합물 라이브러리를 확보하고, 간손상 기능 개선 효능 평가를 통해 선도물질을 발굴하는 것을 목표로 한다. 이를 위해 세부목표로,
1) 세부목표1: Prenyl기를 갖는 homoisoflavanone 천연물인 Ledebourin A, B, C의 전합성
2) 세부목표2: Ledebourin A, B, C 에 대한 합성법을 바탕으로 여러 치환기가 조합된 유도체를 합성하고, 유도체들에 뇌손상 보호기능 등의 생리 활성 데이터를 제공
3) 세부목표3: Ledebourin 유도체로부터 druglike한 특성을 위해, prenyl기의 대사안정성 개선, 치환기 도입을 통한 용해도와 물성 개선, 간손상 보호 기능에 대한 생물학적 효능을 보이는 선도물질 도출
◼ 전체 내용
[1차년도] Ledebourin A, B, C 합성법 연구
• Ledebourin A, B, C 전합성을 위해,
- prenyl기 도입에 대한 조건 및 위치선택성 연구
- 보호 및 탈보호에 대한 연구
- Asymmetric synthesis 합성 연구
- Ledebourin A의 전합성 완료
[2차년도] Ledebourin B, C의 전합성 연구 및 Ledebourin의 비대칭 합성법 연구
• Ledebourin B 전합성
• Ledebourin C 전합성
• asymmetric synthesis 합성 조건 검토
[3차년도] Ledebourin의 구조기반 구조최적화 및 뇌손상 치료개선용 선도물질 발굴
• Ledebourin에 기반한 druglike한 약물 탐색을 위해
- 전년도 효능 물질의 구조 최적화
• Ledebourin의 생리활성평가
- LX-2 cell과 Hep-G2-cell에서의 간보호 기능 평가
- 대장암 세포주(HCT116,LoVo)와 유방암세포(T47D,ZR-75-1)에서 세포 독성 효과를 평가
□ 연구개발성과
◾ Ledebourin A, B, C의 합성법 연구 및 Ledebourin A의 전합성 완료 (1차년도)
1) Ledebourin A, B, C의 합성법 연구: flavonoid와 isofalvonoid에서 prenyl기가 도입되는 합성 연구를 조사하고 이를 ledebourin 전합성에 활용하고자 하였음. 3종의 ledebourin을 합성하기 위해서는 chroman-4-one 중간체가 합성되어야 함. 아울러 ledebourin의 A환의 5번과 7번(또는 6번)의 OH기의 보호 및 탈보호 연구가 필요함. 이를 위해 우선 기존 확립된 방법으로 methoxy기로 치환된 5,7-dimethoxychroman-4-one을 확보하고, 이로부터 탈보호가 원활히 진행될지 검토하였음.
2) Ledebourin A의 전합성 완료: 본 연구실에서 다른 천연물 합성을 위해 개발된 반응(reductive aldol reaction)을 통해 ledebourin A를 합성함. 보고된 천연물 ledebourin A 의 NMR과 일치하지 않았고, 보고된 ledebourin A의 구조가 개정되어야 할 것을 제안함.
3) 보고된 문헌의 연구팀이 제안한 구조가 틀렸음을 최초로 발견함. 보고된 ledebourin A의 예측 구조의 합성을 위해 다양한 문헌을 조사하였고 제시된 조건들을 수행하여 합성된 물질들을 검토 하였음.
◾ Ledebourin A 구조 리비전과 입체구조 규명 및 Ledebourin B과 C의 전합성, 간세포 회복 능력 평가(2차년도)
1) 합성된 물질들의 NMR이 보고된 Ledebourin A의 NMR과 상이한 부분이 있어 예상되는 물질들을 제안하고 이에 대한 합성법을 진행함. 문헌상 보고된 ledebourin A의 구조에서 7번 위치의 oxygen이 ledebourin B와 C와 같이 6번에 위치하고 있을 것으로 예상하고 제안한 구조인 3번 화합물에 대한 합성을 진행함.
2) Flavonoid와 isoflavonoid에 비해 homoisoflavonoid에서prenyl과 geranyl의 치환기를 지닌 천연물은 ledebourin만이 알려져 있으며 이에 대한 합성 연구가 전혀 진행되지 않음. 본 연구자는 flavonoid와 isofalvonoid에서 prenyl기가 도입되는 합성 연구를 조사하고 이를 ledebourin 전합성에 활용하고자 하였음. Ledebourin B의 최종 스텝에서 C 5,6,4’위치 methoxy 기의 demethylation을 여러 가지 방법을 조사하여 반응을 진행하였음.
3) 본 합성을 통해 확보된 물질 14종에 대해서 LX-2 cell과 HepG2 cell에서 당독소에 의한 세포 성장 억제를 회복하는 능력을 평가하였고, 자체 독성이 없으면서 간 손상에 대한 회복능력을 지닌 물질 일부를 발굴
◾ Ledebourin의 전합성 및 유도체 합성 연구와 구조 최적화 및 생리 활성 평가(3차년도)
1) Ledebourin A, B, C의 구조 분석 및 합성 화합물과의 비교를 통한 천연물의 구조 리비전 및 입체구조 규명 등을 통해 천연물 전합성을 완성하고자 함. 완성단계에서, 최종 보호기 제거를 연구함.
2) Ledebourin A, B, C의 합성법과 prenyl unit의 도입 연구를 활용하여 다양한 유도체의 설계하고자 함. 특히 A ring에서 prenyl 위치에 따른 효능을 분석하기 위한 유도체를 디자인하고 prenylation을 진행하였음.
3) 최초 천연물 ledebourin의 구조를 제안했던 논문(Fitoterapia 2009)에서 ledebourin A 구조를 재확인하고 revised 구조를 비교하고자 합성법을 추가로 연구함.
4) 리데부린 B 와 C의 합성을 위해 개선된 합성 경로를 검토하고 3번 중간체를 대량 확보하였음.
5) prenyl unit이 기존 OH와 OMe기만의 homoisoflavonoid와 비교하여 특정 생리 활성에 유리하게 작용할지 검토하고자 함.
6) Ledebourin A, B, C의 유도체에 대한 간손상 보호기능과 항암 활성 데이터를 확보하였고 활성 결과를 협의하여 구조적 특징을 고려한 효능 최적화 방향을 설정하고자 함.
7) 리데부린 유도체를 합성하고 대장암 세포주(HCT116,LoVo)와 유방암세포(T47D,ZR-75-1)에서 세포 독성 효과를 평가하였음. 두 세포에 대하여 용량 의존적으로 세포 생존력과 증식을 상당히 감소시키는 것을 발견하였고 이를 통하여 새로운 가능성이 있는 대장암 치료제와 유방암 치료제 후보를 발굴하였음.
□ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과
• 연구개발성과 활용계획
- Ledebourin A, B, C의 구조 분석과 합성 화합물과의 비교를 통해 천연물의 구조 수정 및 입체구조 규명 등을 통해 천연물 전합성을 완성하고자 함.
- Ledebourin A, B, C의 유도체에 대한 간손상 보호기능과 대장암, 유방암 등 생리활성 데이터를 제공하며 검증된 화합물들의 생리 활성들을 고려하여 효능 연구 방향을 설정하고자 함.
- 리데부린 및 다양한 유도체에 대해서 항암 활성과 항균, 항염증 등의 생리 활성 능력을 평가할 예정임.
• 연구개발성과의 기대 효과
- Ledebourin A, B, C는 prenyl기가 치환된 신규하고 독창적인homoisoflavonoid계 천연물로서 합성법 개발은 향후 천연물 소재 기반 치료제 개발의 원천 기술이 됨. Prenyl기 위치에 따른 구조-활성 연구를 통해 prenyl기의 중요성과 대안 제시 가능함.
- 생리 활성을 지닌 천연물 합성과 그 유도체 개발을 통해 phenotype-based drug discovery 프로그램을 성공적으로 진행시켜 의약화학 분야의 발전과 성공적인 신약 개발 모델을 제시하고자 함.
(출처 : 요약문 2p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 요약문 ... 2
- 목차 ... 5
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
- 1) 연구 목표 ... 6
- 2) 연구 내용 ... 6
- 3) 연구 필요성 ... 6
- 4) 연구 범위 ... 6
- 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
- 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 7
- 1) 연구수행 결과 ... 8
- 2) 목표 달성 수준 ... 12
- 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 12
- 5. 연구개발성과 및 활용 계획 ... 12
- 1) 연구성과 ... 12
- 2) 연구성과 활용계획 ... 13
- 6. 참고문헌 ... 14
- 끝페이지 ... 14
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