초록 ▼

□ 연구개요
본 연구에서는 염증성 기반 대장암 발생 과정에서 macrophage의 NAMPT 발현이 장 미세 환경의 면역 조절에 미치는 분자적 작용점을 규명하고자 함. NAD+ 합성의 핵심 salvage pathway 효소인 nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)를 macrophage 특이적으로 결손시킨 형질 전환 마우스 모델을 통해 macrophage specific NAMPT의 염증 반응 조절에 의한 암 미세환경 변화가 암화과정에 미치는 영향을 분석하고자 함. (1) 면역세포(m

□ 연구개요
본 연구에서는 염증성 기반 대장암 발생 과정에서 macrophage의 NAMPT 발현이 장 미세 환경의 면역 조절에 미치는 분자적 작용점을 규명하고자 함. NAD+ 합성의 핵심 salvage pathway 효소인 nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)를 macrophage 특이적으로 결손시킨 형질 전환 마우스 모델을 통해 macrophage specific NAMPT의 염증 반응 조절에 의한 암 미세환경 변화가 암화과정에 미치는 영향을 분석하고자 함. (1) 면역세포(macrophage)의 NAMPT 결여에 의한 NAD+ 대사 장애가 염증 반응 조절에 미치는 영향을 분석 하고, (2) 이로 인한 미세 환경 변화가 암화과정을 조절하는 분자적 기전을 규명 함. 이를 바탕으로 (3) NAD+ 대사에 따른 염증 반응 및 종양 면역 조절을 기반한 암발생 억제, 치료 표적 발굴 및 예후 진단 마커 발굴을 목표로 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
(1) 면역세포(macrophage)의 NAMPT 결여에 의한 NAD+ 대사 장애가 염증 반응조절에 미치는 영향을 분석
- Macrophage specific NAMPT KO (Nampt mKO) mice에서 DSS-induced colitis 증상이 심화됨을 histological & pathological analysis, cytokine levels등을 통해 보임. 분자적 기전으로 NAMPT KO에 의한 NAD+ 공급 저해는 NADPH 수준 감소로 이어지고, 이는 macrophage의 phagocytosis 활성을 감소시킴으로써 inflammation resolution의 저해를 유도함을 밝힘.
(2) Macrophage specific NAMPT knockout에 의한 암 미세 환경 변화가 암화과정을 조절하는 분자적 기전을 규명
- 암 미세환경에서의 Tumor-associated macrophage와 암 세포간의 상호작용에 macrophage에서의 NAMPT 발현이 중요한 역할을 하며, NAMPT-deleted macrophage에 의한 면역 자극 종양 미세 환경 유도 기전을 밝힘.
(3) NAD+ 대사에 따른 염증 반응 및 종양 면역 조절을 기반 한 암 발생 억제, 치료 표적 발굴 및 예후 진단 마커 발굴
- NAMPT 효소 생성물인 nicotinamide mononucleotide (NMN)의 투여를 통한 대장염 증상 완화 및 macrophage-derived NAMPT가 TME에 미치는 분자적 기전을 기반으로 한 항암 치료 가능성 제시.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
이번 연구 결과 colitis 환경과, tumor progression 상황에서 macrophage NAMPT의 작용점이 다른 것으로 확인되어, 이와 같이 대장염과 대장암에서 NAMPT에 의한 NAD+ metabolism 조절이 미치는 영향은 다를 수 있음. 비타민 B3 (niacin)은 NAMPT에 의해 NMN을 거쳐 NAD+로 합성되는데 NMN 또한 건강보조 식품으로 널리 보급되어 있음. 하지만 본 연구 결과를 근거로 IBD 환자와 암 환자에서의 niacin/NMN 섭취는 다르게 조절되어야 함을 제시하며 현재 항암치료제로서 연구되고 있는 NAMPT inhibitor인 FK866의 사용에 대한 새로운 시작이 필요함을 제시. NAD+ 대사 과정을 이용한 colitis 및 대장암 치료/예방에 대한 접근시, 본 연구 결과는 precision therapy를 위한 근거로 활용 될 것임.
장 건강은 인간의 삶의 질에 직접적으로 큰 영향을 미치는 요소로 장의 항상성에 NAD+ 대사가 미치는 영향을 규명함. Macrophage에서의 NAMPT 발현에 의한 장내 환경 조절 기전을 밝힘으로써, 이 연구 결과를 토대로 colitis 및 colitis-associated colon cancer 치료 및 예방 방법에 대한 근본적 접근 방향성을 제시하고 공공복지에 기여할 수 있을 것이라 사료 됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 12
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 12
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 12
• 3) 목표 달성 수준 ... 12
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 14
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 14
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 14
• 6. 자체점검표 ... 15
• 7. 참고문헌 ... 15
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 17
• 끝페이지 ... 24