초록 ▼

□ 연구개요
PD-1 inhibitor 치료는 비소세포폐암에서 도입된 이후 환자의 생존률을 향상시켰다. 주로 immune-related gene signature가 치료 반응을 예측하는데 사용되었으나 전의 여러 연구 결과 immune-related gene signature로 반응성을 예측할 수 없는 환자가 보고되었다. 그러므로 non-immunologic pathway를 이용한 PD-1 inhibitor 반응성을 예측하는 바이오마커를 개발하고자 한다.

□ 연구 목표대비 연구결과
1차년도 : 폐선암과 폐편평상

□ 연구개요
PD-1 inhibitor 치료는 비소세포폐암에서 도입된 이후 환자의 생존률을 향상시켰다. 주로 immune-related gene signature가 치료 반응을 예측하는데 사용되었으나 전의 여러 연구 결과 immune-related gene signature로 반응성을 예측할 수 없는 환자가 보고되었다. 그러므로 non-immunologic pathway를 이용한 PD-1 inhibitor 반응성을 예측하는 바이오마커를 개발하고자 한다.

□ 연구 목표대비 연구결과
1차년도 : 폐선암과 폐편평상피세포암에서 각각 PD-1 inhibitor 반응성을 예측할 수 있는 non-immune gene signature를 발견하였고 구성하고 있는 주요한 pathway를 규명하였다. 폐선암에서 non-immune gene signature는 immune gene signature나 PD-L1 expression보다 예측력이 높았다. 중요한 pathway의 유전자는 qRT-PCR, 면역화학염색방법을 통해 재검증 하였으며 대체적으로 nanostring방법과 유사한 결과를 얻었다.
2차년도 : 폐선암과 폐편평상피세포암에서 1차년도에서 확인된 non-immune gene 중에서 중요한 유전자를 선별하여 PD-L1발현과의 상관관계를 조사하였다. 폐선암에서 RRM2, CDCA5가 PD-L1 발현을 조절하는 주요한 유전자임이 확인되었고 이 두 개의 유전자는 cell cycle pathway에서 중요한 역할을 하는 유전자로 알려져 있다. 폐편평상피세포암에서는 PD-L1 발현을 조절하는 유전자를 발견하지 못하였다.
3차년도: RRM2, CDCA5는 AKT/ANXA1 pathway를 통해 PD-L1발현을 조절하며 RRM2, CDCA5를 저해할 때 cell proliferation이 감소하고 apoptosis는 증가하며 RRM2, CDCA5의 발현이 높을수록 PD-1 inhibitor처방을 받은 환자에서 생존률이 높았다.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
1) 본 실험은 폐선암과 폐편평상피세포암에서 최초로 gene expression data에 기반하여 non-immunologic gene signature를 발견하였다. 본 연구에서 non-immunologic gene signature가 immunologic gene signature와의 예측력에서 차이가 있고 특히 immunologic gene signature가 예측할 수 없는 환자를 non-immunologic gene signature가 예측 가능하므로 immunologic gene signature에 의해 치료에서 소외된 환자의 치료에 결정적 도움을 줄 수 있다.
2) 현재 면역항암제 치료 시 환자가 부담해야 하는 치료 비용은 연간 약 1억원이며 건강보험 재정에도 큰 부담이 된다. 우리가 발견한 non-immunologic gene signature는 특히 폐선암에서 PD-1 inhibitor에 반응성이 없는 환자들을 잘 선별 하므로, 환자의 개인적인 재정 부담도 줄며 건강보험재정에도 도움이 될 것이다.
3) 면역항암제가 다른 일반적인 항암화학치료에 비해 부작용이 적다곤 하지만 피부발진, 소양증, 장염, 간염 등의 부작용이 생긴다고 알려져 있다. Non-immunologic gene signature가 폐선암에서 PD-1 inhibitor에 반응성이 없는 환자들을 잘 선별 하므로 이런 환자들이 PD-1 inhibitor 투여하여 생기는 불필요한 부작용을 예방할 수 있다
4) 본실험을 통해 폐선암에서 RRM2, CDCA5가 PD-L1 발현 조절에 중요한 역할을 하며 특히 RRM2, CDCA5, PD-L1 발현을 공동 저해 하였을 때 cell proliferation이 감소하고 apoptosis가 증가함을 확인하였다. 이는 RRM2, CDCA5, PD-L1 inhibitor의 공동 저해 요법에 대한 이론적 기반이 될 수 있는 실험이다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 1. 1년차 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 2. 2년차 수행 과정 및 수행 내용 ... 11
• 3. 3년차 수행 과정 및 수행 내용 ... 13
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 16
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 16
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 3) 목표 달성 수준 ... 16
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 17
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 18
• 6. 자체점검표 ... 19
• 7. 참고문헌 ... 19
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 21
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 22
• 끝페이지 ... 35