초록 ▼

□ 연구개요
본 연구는 cGAS-STING의 세포내 활성화 위치, 세포학적 활성화 및 조절 기작에 대한 연구로 매우 유기적으로 연결되어 있는 5개의 연구내용으로 구성되어 있으며 미토콘드리아, 칼슘, 세포내 대사를 통한 STING 경로의 조절에 대한 세포 분자적 기전을 밝힘. 이를 통한 STING 경로의 근본적 이해의 증진과 STING 매개 면역 및 염증 반응 제어를 위한 타깃을 제공함

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구보고서는 연구결과는 최초 계획된 5개의 연구내용에 따라 기술하였으며 성실히 연구를 수행하여

□ 연구개요
본 연구는 cGAS-STING의 세포내 활성화 위치, 세포학적 활성화 및 조절 기작에 대한 연구로 매우 유기적으로 연결되어 있는 5개의 연구내용으로 구성되어 있으며 미토콘드리아, 칼슘, 세포내 대사를 통한 STING 경로의 조절에 대한 세포 분자적 기전을 밝힘. 이를 통한 STING 경로의 근본적 이해의 증진과 STING 매개 면역 및 염증 반응 제어를 위한 타깃을 제공함

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구보고서는 연구결과는 최초 계획된 5개의 연구내용에 따라 기술하였으며 성실히 연구를 수행하여 최초 계획한 목표를 달성하였음.
가. 미토콘드리아-소포체 접점을 통한 STING 활성화 조절에 대한 연구를 수행하였으며 MAM 형성과 유지에 주요하다고 알려진 미토콘드리아 외막에 존재하는 E3 유비퀴틴 접합효소인 MARCH5 (MITOL)가 STING 활성에 중요한 역할을 함을 gain-of-function, loss-of-function 연구를 통하여 보였으며, 이에 MARCH5의 유비퀴틴화 효소활성이 필요함을 밝혔음. 또한, MARCH5는 활성산소에 의해 산화된 STING이 비활성 중합체인 응집체(aggregate)를 형성하는 것을 억제함으로써 활성산소가 높은 조건에서 STING의 활성을 유지시킨다는 분자적 기전을 최초로 밝힘
나. 칼슘 채널에 의한 STING 활성화 조절에 관한 연구에서는 세포내 칼슘의 변화가 STING의 활성 특히 STING의 세포내 이동에 영향을 미친다는 것을 밝힘으로써 이러한 활성 단계에서 관여하는 인자에 대해 연구를 수행하였음. 소포체와 미토콘드리아에 존재하는 여러 칼슘채널에 대한 억제제를 이용하여 STING 활성과 관련한 칼슘 채널을 규명하였고 STING의 세포내 이동이 저해된 여러 종류의 돌연변이 STING을 제작하였고 이들 돌연변이와 응집체의 상관관계를 확인함으로써 응집체 형성과 STING의 세포내 이동은 연관되어 있음을 규명함
다. STING 활성을 조절하는 결합 인자 발굴 및 기능 분석에 대한 연구에서는 선행연구를 통하여 발굴된 인자들 중에 STING 안정화에 중요하다고 보고되었거나 생각되는 인자들에 대해 검증하였음.
라. AMPK 및 mTORC 경로에 의한 STING 신호전달경로 전달에 관한 연구로 mTORC 억제제인 rapamycin, torin을 이용하고 mTORC1, mTORC2 경로에 관여하는 raptor와 rictor의 발현을 억제시켜 mTORC 경로가 STING 활성에 영향을 미친다는 것을 확인하였으며 또한, glycolysis 및 amino acid의 결핍과 STING 활성 조절의 연관성을 또한 확인하였음.
마. 지질대사에 의한 STING 신호전달경로 조절의 연구내용으로 물질대사의 대표적인 지질대사의 산물 중 하나인 콜레스테롤과 STING 활성과 상관관계를 파악하기 위해 콜레스테롤을 추가하거나 결여시킨 조건에서의 STING 경로의 활성의 변화를 확인하였으며, 추가적으로 지방산 합성 (FAS) 및 지방산 분해 (FAO)에 의한 STING 신호전달 조절에 대한 연구를 통해 지방산합성이 STING 활성과 연관되어 있으며 확인함으로써, 지질대사는 STING 경로를 여러 방향에서 조절함을 밝힘.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
본 연구를 통해서 STING 경로 활성을 조절하는 지금까지 보고되지 않은 여러 세포내 조절기전을 새롭게 발굴하는 성과를 도출하였으며 각각의 조절기전이 독립적으로 STING을 조절하기도 하지만, 각 조절기전간의 세포내의 상호작용을 통해서도 STING 경로에 영향을 미칠 수 있다는 가능성을 제시한다는 점에서 본 연구결과는 매우 큰 의의를 가짐. 특히 미토콘드리아 외막 단백질 E3 유비퀴틴 접합효소인 MARCH5가 STING의 산화-유비퀴틴의 상보적 관계에 따른 STING 활성을 조절하는 새로운 역할을 밝혔으며 STING의 비활성 중합체인 응집체(aggregate)의 조절에 대한 새로운 기전을 최초로 규명하였음. 또한 세포내 칼슘 농도에 의해 조절되는 STING의 활성 및 응집체 형성이 STING의 세포내 이동과 연관되어 있다는 연구 기반을 도출하였음. 물질대사와 STING 활성 조절과의 상관관계에 대한 연구에서 젖산 생성대사, mTOR 경로, 아미노산 대사, 콜레스테롤 대사, 지방산 합성 및 분해대사와 같은 다양한 물질대사들이 STING 활성을 서로 다르게 조절한다는 것을 확인함으로써 향후 연구에 있어 중요한 기초 데이터와 기반을 다져 이를 바탕으로 한 다양한 STING 기반 면역항암제, 면역조절 신약 개발의 주요한 타깃 및 전략을 제시할 것이며, 또한 나아가 대사질환 및 항암치료에 사용되는 대사경로 타깃 항암치료제의 독성 또는 효능을 이해하는 지식을 제공할 것으로 기대됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 가. 연구목표 및 필요성 ... 4
• 나. 연구내용 ... 4
• 다. 연구범위 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 가. 연구내용 1 {미토콘드리아-소포체 접점을 통한 STING 활성화 조절} ... 4
• 나. 연구내용 2 {칼슘 채널에 의한 STING 활성화 조절} ... 9
• 다. 연구내용 3 {STING 활성을 조절하는 결합 인자 발굴 및 기능 분석} ... 12
• 라. 연구내용 4 {AMPK 및 mTORC 경로에 의한 STING 신호전달경로 조절} ... 13
• 마. 연구내용 5 {지질대사에 의한 STING 신호전달경로 조절} ... 14
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 16
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 16
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 17
• 3) 목표 달성 수준 ... 17
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 17
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 18
• 6. 자체점검표 ... 18
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 19
• 끝페이지 ... 20