초록 ▼

□ 연구개요
⦁ 켈로이드는 피부 조직의 과도한 병적 섬유화 반응으로 발생하는 질환으로, 그 생성 기전이 정확히 밝혀 지지 않고 있으며, 현재까지 재발을 효과적으로 억제하고 합병증을 예방할 수 있는 치료법은 없음.
⦁ 최근 들어, 만성 신부전, 폐 섬유화, 간경화증 및 전신 경화증 등 다양한 섬유화 질환의 발생에 있어 자식 작용 (autophagy)이 중요하게 작용하는 것이 알려졌으며, 자식작용 작용 기전을 조절하여 질환을 치료하려는 시도가 이어지고 있음. 그러나, 현재까지 켈로이드 질환의 발병에 있어 자식작용작용의 역할에

□ 연구개요
⦁ 켈로이드는 피부 조직의 과도한 병적 섬유화 반응으로 발생하는 질환으로, 그 생성 기전이 정확히 밝혀 지지 않고 있으며, 현재까지 재발을 효과적으로 억제하고 합병증을 예방할 수 있는 치료법은 없음.
⦁ 최근 들어, 만성 신부전, 폐 섬유화, 간경화증 및 전신 경화증 등 다양한 섬유화 질환의 발생에 있어 자식 작용 (autophagy)이 중요하게 작용하는 것이 알려졌으며, 자식작용 작용 기전을 조절하여 질환을 치료하려는 시도가 이어지고 있음. 그러나, 현재까지 켈로이드 질환의 발병에 있어 자식작용작용의 역할에 관한 연구는 거의 없는 상태임.
⦁ 본 연구는 켈로이드 반흔에서 보이는 병적 자식작용 작용을 조사하고, 특히, IL-17이 켈로이드 세포의 자식작용 작용에 미치는 영향을 분석함으로써, 이러한 기전의 조절을 통해 켈로이드의 만성 염증 및 섬유화 반응을 제어하고, 염증성 세포사멸을 억제하는 새로운 치료법을 제시하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
１년차: 켈로이드 조직의 병적 자식작용 확인 및 IL-17에 의한 정상 섬유 모세포의 자식작용 패턴 변화 확인
￭ 정상 섬유 모세포와 비교하여 켈로이드 조직 에서 섬유화 인자 (aSMA, COL1A1) 및 염증성 사이토카인 IL-17 발현 세포의 침윤이 특이적으로 증가 확인하였으며, 켈로이드 섬유 모세포의 자식작용 작용이 정상 섬유 모세포 대비 증가함.
￭ 켈로이드 섬유 모세포에서 정상세포 대비하여 LC3, p62 발현이 특이적으로 증가 하였으나, autophagosome과 lysosome 의 결합 및 autophagolysosome의 형성은 현저하게 감소되는 병적 자식작용 반응이 나타남을 확인함.
￭ 켈로이드 환자 및 섬유 모세포에서의 IL-17/Th17 세포의 활성이 증가되어 있고, 이에 의해 의해서 켈로이드 섬유아세포의 섬유화 반응이 증가된 결과를 바탕으로, 따라서, 병적 . IL-17에 의한 병적 자식작용 반응 유도 여부를 확인함.
￭ 실험 결과, IL-17 조건에서 정상 섬유모세포 의 HIF1-alpha 단백질 발현이 유의하게 증가하였으며, 자식작용 마커인 LC3, p62의 발현은 증가하나, autophagolysosome의 합성이 저하됨을 확인하였음. 즉, IL-17에 은 정상 섬유 모세포의 자식작용 작용을 켈로이드 섬유 모세포에서 관찰되는 병적 자식작용 패턴으로 변화시킴을 확인함.
2년차: HIF1-alpha 신호 차단을 통한 병적 자식작용 및 섬유화 제어 효과 조사
￭ HIF1-alpha 차단에 의해 켈로이드 섬유 모세포의 섬유화 인자 aSMA, 염증성 세포 사멸 마커인 pMLKL, RIPK3 발현이 억제되고, 정상적인 자식작용 유도를 확인함.
￭ Metformin으로 AMPK 활성 유도 후 켈로이드 섬유 모세포에서의 HIF1-alpha 활성 억제를 확인 하였으며, Metformin에 의한 켈로이드 섬유 모세포의 정상적인 자식작용 반응 유도 및 염증성 인자 발현 제어를 검증함.
￭ 환자의 혈액 PBMC 면역 세포와 켈로이드 조직 이식을 통한 새로운 켈로이드 환자 모사 시스템 구축
3년차: 켈로이드 환자 모사 시스템에서 병적 자식작용 병인 조사 및 기전 조절을 통한 섬유화 및 염증성세포 사멸 억제 효과 검증
￭ 켈로이드 환자의 면역 세포와 정상 섬유 모세포 공조 배양을 통한 정상 섬유 모세포의 켈로이드화 (섬유화, 염증성 인자 발현 증가) 확인 및 정상 섬유 모세포의 비정상적인 자식작용 작용 유도를 확인하였음. 이는 정상 섬유 모세포가 병적 섬유 모세포로 변화되는데 있어 면역 세포와의 상호 작용이 중요함을 시사하는 것임.
￭ 2년차 연구 과정에서 구축한 켈로이드 환자 모사 시스템 내 Metformin 투여를 통해, AMPK 활성 유도에 의한 HIF1-alpha 활성 억제와 켈로이드화 제어 효과를 검증함 (in vivo)
￭ HIF1-alpha 활성 억제에 의해이식된 켈로이드 조직 내의 STAT3 및 염증성 사이토카인 발현 억제, 섬유 모세포에서의 autophagy, autophagolysosome 활성 조절에 의한 병증 자식작용 개선, 염증성 세포사멸 및 섬유화 인자 제어 기전을 검증.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
￭ 본 연구 결과를 통해 켈로이드 섬유 모세포에서의 자식작용 마커는 증가되어 있지만 이는 정상적인 자식작용 작용이 활성화 된 것이 아닌, lysosome과의 결합을 통한 최종 자식작용 작용에는 결함으로 인한 병적 자식작용 작용의 결과물임을 확인함.
￭ 이러한 과정에 IL-17/HIF1-alpha 신호 활성에 의해 유발되며, 이 신호 활성을 제어했을 시 병적 자식작용 작용이 억제되고, 섬유화 반응도 감소됨을 확인함.
￭ 본 연구는 켈로이드 질환 활성에 면역 세포와 섬유 모세포의 상호 작용에 의한 비정상적인 자식작용 작용 유도가 관여함을 최초로 제시한 것이며, 특히 Th17에 의한 IL17/HIF1-alpha 신호가 중요하게 작용함을 확인한 연구임. 이러한 세포 메커니즘을 기반으로, 수술 후 켈로이드 질환의 재발을 억제하는 치료제를 개발할 수 있으며, 병변이 넓어 기존의 방법들로는 치료할 수 없었던 환자들에게도 시도할 수 있는 새로운 치료법으로 활용될 수 있음
￭ 면역 세포와 켈로이드 섬유 모세포간의 상호 작용을 반영할 수 있는 켈로이드 환자 모사 시스템을 구축함으로써 켈로이드 질환 연구와 관련된 전임상 모델로 다양하게 활용될 수 있을 것으로 기대함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 12
• 1) 정성적 연구개발성과 (연구개발결과) ... 12
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 12
• 3) 목표 달성 수준 ... 12
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 13
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 (연구개발결과의 중요성) ... 13
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 자체점검표 ... 14
• 7. 참고문헌 ... 15
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 17
• 끝페이지 ... 29