초록 ▼

□ 연구개요
본 과제에서는 다양한 면역치료 (항원특이적 T 세포 및 면역관문 PD-1/PD-L1) 불응암 모델들을 이용하여 NANOG-LC3B 분자축 의해 활성화되는 자가포식 의존적 분비성 인자들을 선별하고 이들의 면역내성획득 기전을 규명함으로서 항암면역내성을 극복 할 수 있는 새로운 치료전략을 구축 하고자 함. 이를 위해
1. NANOG-LC3B매개 자가포식 의존적 EGF분비 심화기전 연구를 통해 NANOG-LC3B-EGFR 분자축 확립
2. 자가포식 의존적으로 조절되는 분비성 면역내성인자 선별 및 관련 신호경로

□ 연구개요
본 과제에서는 다양한 면역치료 (항원특이적 T 세포 및 면역관문 PD-1/PD-L1) 불응암 모델들을 이용하여 NANOG-LC3B 분자축 의해 활성화되는 자가포식 의존적 분비성 인자들을 선별하고 이들의 면역내성획득 기전을 규명함으로서 항암면역내성을 극복 할 수 있는 새로운 치료전략을 구축 하고자 함. 이를 위해
1. NANOG-LC3B매개 자가포식 의존적 EGF분비 심화기전 연구를 통해 NANOG-LC3B-EGFR 분자축 확립
2. 자가포식 의존적으로 조절되는 분비성 면역내성인자 선별 및 관련 신호경로 규명: EGF외 최종 25종 추가 선별
3. 상기 연구결과를 바탕으로 자가포식매개 항암면역내성 무력화 전략수립 등의 연구를 수행하였음

□ 연구 목표대비 연구결과
1. 1차년도: 다양한 면역치료 불응암 모델에서 자가포식 의존적 분비경로 확인과 분비성 면역내성인자 선별
- T 세포 치료 불응암 CaSki P3 세포에서 NANOG, LC3B, ATG7 Knock-down(KD) 유도 및 spautin-1 처리에 의해 EGF 분비 감소 확인을 통해 NANOG-LC3B 매개 EGF 분비에 자가포식 경로 관련성 확인
- 흑색종 PD-1 항체 치료 내성암을 이용한 Secretome 분석을 통해 항암 면역치료 불응암 세포에서 자가포식 의존적으로 분비되는 인자를 25종 선별함

2. 2차년도: 자가포식 의존적 분비인자에 의한 면역내성 획득 분자 기전 확립
- NANOG 매개 자가포식조절의 핵심 인자로 선별한 LC3B 매개 EGF 분비 기전 이해를 위해 LC3B WT과 ΔG120 과발현 세포주를 활용하여 LC3B 매개 EGF 분비 및 면역 내성 획득에서 자가포식 경로 활성화에 의한 LC3B lipidation의 중요성 규명
- 선별된 자가포식 의존적 분비 인자의 면역 내성획득 경로 분석을 통해 자가포식 매개 면역 내성 경로로 NANOG-LC3B-EGF-EGFR 분자축 확립

3. 3차년도: 임상시료분석 과 전임상실험을 통한 임상적용 가능성 평가
1. 임상 환자시료에서 효과 인자들의 임상 적용 가능성을 검증하기 위해 자궁경부암 환자 시료에서 NANOG-LC3B-pEGFR 분자축의 상관관계 확인
2. 생체내 LC3B 표적을 통한 T 세포 치료 내성 무력화 및 면역관문억제제 불응성 극복 가능성 검증

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
1. 학문적 측면: 자가포식 매개 분비 기전의 이해 증진
- 현재까지 자가포식관련 연구보고에서는 세포내 소기관 및 단백질의 분해기능에 국한되어져 있을 뿐 항암 면역 내성획득 및 악성화에서 면역 내성 인자들의 분비조절자로서 자가포식의 역할규명은 세계적으로 유래가 없는 독창적인 연구 주제임. 따라서 본 과제의 수행은 자가포식 매개 항암 면역내성 획득의 기전적 이해를 증진 시킬 뿐 아니라, 자가포식 매개 분비를 상위에서 조절할 수 있는 NANOG-LC3B 분자축의 발견은 자가포식 분야에 막대한 학문적 파급효과를 미칠 것으로 예측함
2. 기술적 측면: 신규 항암면역 치료제 개발의 기반 제공
- 본 과제 수행을 통해 발굴한 NANOG-LC3B 매개 항암면역내성 무력화를 위한 자가포식관련 표적인자들은 항암면역치료 효능증진을 위한 치료보조제로서 활용이 기대됨. 특히, 자가포식조절을 통한 항암면역내성 극복전략은 지금까지 시도된바 없는 새로운 개념의 항암면역치료 전략임
- 본 과제의 수행 결과에서 규명된 자가포식 매개 분비성인자 관련 신호전달 기전의 기능적 검색을 통해 항암내성 및 종양 미세환경 관련 신호와 작용 네트워크 지도를 다차원적으로 해석할 것임. 이러한 정보는 신규 항암내성 치료제 개발의 기반 제공할 것임
3. 임상적 측면: 임상적 진단 및 치료 표적인자 제공
- 임상시료에서 NANOG-LC3B-EGF분자축의 상관관계확인은 진단시약의 표적 물질로서의 개발 가능성을 제시 할 수 있으며, 특히 본 과제를 통해 선별된 자가포식 의존적으로 분비되는 면역 내성인자들은 중화항체 개발 등 직접 표적화에 사용 가능할 것으로 기대됨

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 가. 연구개요 ... 4
• 나. 연구목표 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
• 가. 1차년도 연구 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
• 나. 2차년도 연구 수행 과정 및 수행 내용 ... 10
• 다. 3차 년도 연구 수행 과정 및 수행 내용 ... 13
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 16
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 16
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 17
• 3) 목표 달성 수준 ... 17
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 17
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 18
• 가. 학문적 측면: 자가포식 매개 분비기전의 이해 증진 ... 18
• 나. 기술적 측면: 신규 항암면역 치료제 개발의 기반 제공 ... 18
• 다. 임상적 측면: 임상적 진단 및 치료 표적인자 제공 ... 18
• 라. 사회적 측면: 항암 면역내성 치료 분야를 선도하는 전문 인력 양성을 통한 보건의료 경쟁력 강화 ... 18
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 18
• 6. 자체점검표 ... 19
• 7. 참고문헌 ... 20
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 21
• 붙임2 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 24
• 끝페이지 ... 33