초록 ▼

□ 연구개요
① 연구과제의 최종 목표:
- 글루코코르티코이드에 수용체(GR)에 의해 유도되는 NRF2 단백질 분해/활성 억제 기전을 분자 수준에서 규명하여 NRF2 단백질 분해를 조절하는 새로운 경로로서 GR-NRF2 경로를 확립하고자 함.
② 연구과제의 필요성:
- 진화독성학 기반 암 발생 패러다임 수립 및 활성산소 대사 표적 항암 전략 개발의 필요성과 암 세포내 활성산소 대사 차단을 위한 NRF2 억제 항암전략 개발의 필요성으로 본 연구과제를 제시함.

□ 연구 목표대비 연구결과
① GR-N

□ 연구개요
① 연구과제의 최종 목표:
- 글루코코르티코이드에 수용체(GR)에 의해 유도되는 NRF2 단백질 분해/활성 억제 기전을 분자 수준에서 규명하여 NRF2 단백질 분해를 조절하는 새로운 경로로서 GR-NRF2 경로를 확립하고자 함.
② 연구과제의 필요성:
- 진화독성학 기반 암 발생 패러다임 수립 및 활성산소 대사 표적 항암 전략 개발의 필요성과 암 세포내 활성산소 대사 차단을 위한 NRF2 억제 항암전략 개발의 필요성으로 본 연구과제를 제시함.

□ 연구 목표대비 연구결과
① GR-NRF2 단백질 결합 도메인 규명
- GR-NRF2 단백질 결합 도메인으로 NRF2-Neh7와 GR-LBD를 규명하였고, 추가로 알파폴드를 활용하여 GR-LBD의 R585, K695 와 NRF2-Neh7 의 E261, E284가 각각 상호작용할 가능성이 높음을 확인하였음.
② GR-NRF2 경로 조절에 중요한 GR 아미노산 규명
- GR-NRF2 경로 조절에 중요한 GR 아미노산으로 GR-DBD에 위치한 C421/C477을 규명하여 GR의 DNA 결합이 NRF2 활성 조절에 중요함을 제시하였음.
③ CP-GR 공유결합 아미노산 규명
- GR-LBD 에 위치한 5개의 Cysteine을 모두 Alanine 으로 돌연변이하여 실험한 결과 Cys643/Cys665가 CP 및 DEX 효과를 크게 감소시킴을 확인하였고, CP-GR 공유결합에 관련되어 있을 가능성을 제시하였음. 다만 GR-LBD 단백질 정제의 어려움으로 인해 LC-MS/MS를 통한 직접적인 검증은 아직 진행중임.
④ GR-NRF2 경로 조절에 관련된 단백질 규명
- GR에 의한 GRE 전사활성을 억제하면서 항염증 효과 및 NRF2 억제 효과는 감소시키지 않는 단백질로 XR을 발견하여 그 기전으로 GR-XR heterodimer 형성을 제시하였음.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
① 연구과제의 활용방안
- 본 과제는 NRF2 단백질 분해 및 활성을 조절하는 새로운 기전으로 GR-NRF2 경로를 분자기전에서 규명하는 연구로서 세계 최초로 GR에 의한 NRF2 조절 기전을 분자 수준에서 제시하였으며, 추가 실험을 통해 좀 더 구체화 시키면 높은 임팩트의 저널에 논문을 발표할 수 있음. 나아가 이를 바탕으로 새로운 NRF2 단백질 분해 및 활성 조절 전략 수립이 가능하게 되어 NRF2 활성 조절 전략 수립에 활용할 수 있음.
② 연구과제의 기대효과
- NRF2는 주요 항암 타겟이지만 전사인자의 특성상 “undruggable” 타겟으로 알려져 있어 아직까지 NRF2 표적 약물은 개발되어 있지 않음 본 과제를 통해 제시한 CP-GR을 통한 NRF2 활성 조절에 대한 새로운 기전을 바탕으로 NRF2 단백질 분해 및 활성을 조절하는 새로운 전략을 수립하게 되면 first-in-class NRF2 표적 혁신 신약개발을 기대할 수 있음.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구과제의 최종 목표 ... 4
• 2) 연구과제의 필요성 ... 4
• 3) 연구범위 ... 6
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
• 1) 연구과제의 수행 내용 ... 6
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 13
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 13
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 13
• 3) 목표 달성 수준 ... 13
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 13
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 14
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 14
• 1) 연구과제의 활용방안 ... 14
• 2) 연구과제의 기대효과 ... 14
• 6. 자체점검표 ... 15
• 7. 참고문헌 ... 15
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 18
• 끝페이지 ... 18