초록 ▼

□ 연구개발 목표
• 면역관문 억제 항체치료는 폐암 등에서 탁월한 임상 성과를 도출하였으나 70~80% 암환자에서 치료내성과 함께 전이 및 과증식 등의 복합 다중악성에 기인한 불응성이 관측됨. 따라서 항체치료 효능을 증진하기 위해서는 치료내성 뿐 아니라 복합 다중악성에 기인한 불응성을 동시에 극복할 수 있는 새로운 기전의 혁신신약 개발이 필요함(임상적·산업적 미충족 수요).
• 본 과제 제안자는 선행연구를 통해, 불응성 암을 극복할 수 있는 혁신신약의 표적인자로 API5 등 다수 후보를 선별하였고, API5 경우 생쥐유래

□ 연구개발 목표
• 면역관문 억제 항체치료는 폐암 등에서 탁월한 임상 성과를 도출하였으나 70~80% 암환자에서 치료내성과 함께 전이 및 과증식 등의 복합 다중악성에 기인한 불응성이 관측됨. 따라서 항체치료 효능을 증진하기 위해서는 치료내성 뿐 아니라 복합 다중악성에 기인한 불응성을 동시에 극복할 수 있는 새로운 기전의 혁신신약 개발이 필요함(임상적·산업적 미충족 수요).
• 본 과제 제안자는 선행연구를 통해, 불응성 암을 극복할 수 있는 혁신신약의 표적인자로 API5 등 다수 후보를 선별하였고, API5 경우 생쥐유래 중화항체를 제작하여 API5 표적화시 치료내성을 포함한 다중악성이 동시에 무력화됨을 확인하였음(타켓 및 Hit 항체 선별).
• 항체기반 혁신신약의 전임상 및 상용화를 위해서 복합 다중악성을 고려한 새로운 유효성 평가 기술 확립이 필요함에도 불구하고, 전 세계적으로 이를 위한 통합적·정량적 유효성 평가 시스템이 구축되지 못한 실정임.
• 본 과제에서는 다중악성 역전(reversion), 면역 프로파일링(immune profiling) 및 모니터링 (immune monitoring)에 기반 한 시험관 및 생체 내 유효성 평가 시스템을 구축하고자 함. 최종적으로 이를 활용하여 면역관문 억제 항체치료 불응성 폐암을 극복하는 API5 표적 항체 혁신신약(first-in-class) 후보 1종 이상 확보, 효능예측 지표 및 진단키트 개발의 기반구축을 목표함.

□ 연구개발 내용
1. 1차년도: API5 표적 항체 기반 다중악성 역전 혁신신약의 시험관 및 생체 내 유효성 평가 시스템 구축과 심화 MOA 규명을 통한 효능평가 기준 설정
◾ 시험관 및 생체 내 유효성 평가 시스템 구축
• 직립성 폐암 동물모델(orthotopic lung tumor model)확립
• PD-1/PD-L1 항체치료 불응성 폐암 동물모델 신규 확립(타 암종의 불응암 모델은 기 확보 중)
• 면역 프로파일링 및 면역 모니터링을 통한 통합적·정량적 종양 면역 미세환경(Tumor immune microenvrionment, TIME) 측정 시스템 구축
- 통합적·정량적 유효성/효능 평가를 위한 정밀세포분석(mass cytometry & flow cytometry) 및 단일세포유전체(single cell genomics)분석시스템 확립
• 종양조직투명화(tumor tissue clearing)기술을 통한 3차원 종양면역미세환경 분석 시스템 확립
◾ API5 표적항체의 심화 MOA 규명을 통한 효능평가 기준 설정
• API5-TLR4 축 매개 항체치료 불응성과의 상관관계 규명 및 기전 이해
• API5 매개 종양유래 분비성 인자(IL-6, FGF2 등)의 항체치료 불응성 조절 기전이해 및 효능예측 후보인자 선별

2. 2차년도: 유효성 평가 시스템을 통한 API5 표적 선도항체의 불응성 극복 효능검증(API5 표적 선도항체의 효능/유효성 예측 지표(기준) 확립 및 후보항체 1종이상 선정)
◾ API5 표적 선도항체의 시험관 및 생체 내 유효성 평가
• 불응성 폐암 동물모델을 활용한 API5 표적 선도항체 후보들의 항암면역 평가
- API5 표적항체의 단독 또는 PD-1/PD-L1 항체와의 병용투여를 통한 불응성 역전 검증
• 정밀세포분석 및 단일세포유전체분석을 통한 종양 면역미세환경의 면역 프로파일링 및 면역 모니터링 실시
- 국제적 경향(trends)에 부합하는 항암면역에 대한 통합적·정량적 유효성/효능 평가
- 동물모델 및 불응성 폐암 환자 시료의 면역 분석을 통한 항체 신약의 유효성/효능 평가
- 진단키트 개발을 위한 효능예측 후보인자의 가능성 검증
• 종양조직투명화를 통한 항체 치료 전/후 3차원 종양 면역미세환경 분석 및 비교
• 폐암의 오가노이드 배양(organoid culture)을 통한 종양 특이적 면역반응 분석 확립 상기의 연구개발을 통해 면역관문 억제 항체치료 불응성 폐암을 무력화하는 전임상 진입을 위한 API5 표적항체 혁신신약의 후보항체 1종 이상 도출, 효능예측 진단키드 및 지표 개발의 기반을 구축할 것임.

□ 활용계획 및 기대효과(응용분야 및 활용범위 포함)
• 복합 다중악성을 고려한 새로운 항체기반 혁신신약의 시험관 및 생체 내 유효성 평가 시스템 구축 및 국내보급
- 국내의 항체기반 혁신신약 불응성 극복 유효성/효능 평가의 기틀 마련
• 면역관문 억제 항체치료 불응성을 극복하는 신개념 항암면역치료제, 효능예측 진단키트 및 지표(기준) 개발
- 임상적·사회적 미충족 수요 해결
- 신규 항암면역치료제 시장 개척을 통한 국부 창출
- 인류의 삶의 질 개선 및 국민의료 재정 부담 경감
• 복합적 다중악성을 조절하는 분비성 공통인자의 존재에 대한 새로운 학술 주제/관점 제시

(출처 : 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 요 약 문 ... 3
• 목차 ... 5
• 1. 연구개발 목표 및 평가항목별 성과 ... 6
• 1-1. 연구개발 목표 ... 6
• 1-2 평가항목별 성과 ... 7
• 1-3. 목표 미달 시 원인 분석 ... 8
• 2. 추진내용 및 연구개발결과 ... 9
• 2-1. 추진내용 및 연구개발결과 ... 9
• 2-2. 추진 일정 실적 ... 38
• 2-3. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여정도 ... 39
• 2-4. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 39
• 2-5. 계획하지 않은 성과 및 관련 분야 기여사항 ... 40
• 3. 연구 개발 결과의 활용 방안 ... 41
• 끝페이지 ... 42