초록 ▼

□ 연구개발 목표 및 내용
◼ 최종 목표
1. 환자의 피부섬유아세포를 이용한 알츠하이머성 치매의 조기진단 바이오마커를 제작하고, 채취한 피부세포를 신경세포로 direct conversion시킨 후 병리 유전자 변이를 교정하여 치매의 새로운 세포치료제를 개발함
①비침습적 (non-invasive), ②저비용 (low cost), ③사용하기 쉬움 (easy to perform), ④높은 민감도와 특이도 (sensitive, specificity), ⑤병의 원인과 직접 연관되어 (pathogenesis-related) 향

□ 연구개발 목표 및 내용
◼ 최종 목표
1. 환자의 피부섬유아세포를 이용한 알츠하이머성 치매의 조기진단 바이오마커를 제작하고, 채취한 피부세포를 신경세포로 direct conversion시킨 후 병리 유전자 변이를 교정하여 치매의 새로운 세포치료제를 개발함
①비침습적 (non-invasive), ②저비용 (low cost), ③사용하기 쉬움 (easy to perform), ④높은 민감도와 특이도 (sensitive, specificity), ⑤병의 원인과 직접 연관되어 (pathogenesis-related) 향후 동반제제 (companion diagnostics)의 개발에 이용 가능한 알츠하이머성 치매발병 10년 조기진단 바이오마커개발
2. 환자의 피부섬유아세포를 direct conversion 방법으로 신경세포로 분화시켜 유전체 교정 후, 치료하기 위한 기술개발

◼ 전체 내용
• 환자 skin fibroblast 배양조건 확립
• 환자 skin fibroblast의 DNA methylation 변이를 이용한 알츠하이머병 특이적 유전자 리스트 확보
• 환자 skin fibroblast의 Transcriptome 변이를 이용한 알츠하이머병 특이적 유전자 리스트 확보
• 환자 skin fibroblast의 DNA methylation 변이를 이용한 진단 바이오마커 유전자 선정
• direct conversion/direct reprogramming 방법을 이용한 환자의 fibroblast를 신경세포로 분화하는 protocol 확립 및 분화된 신경세포의 특성 분석
• 알츠하이머병 환자 피부섬유아세포에서 유도분화된 신경세포의 유전자 발현 비교 분석
• 알츠하이머 질환 동물모델에서 알츠하이머병 치매 치료타겟 유전자 선정
• 알츠하이머 질환 동물모델에서 치료타겟 유전자 Bmp4의 발현변이 조절 후 치료효과 검증

□ 연구개발성과
< 정성적 성과 >
❍ 환자 skin fibroblast의 DNA methylation 변이를 이용한 알츠하이머병 진단마커 유전자 선정: WDR25(알츠하이머병 치매 진단마커), SNX1 (알츠하이머병 경도인지장애 진단마커)
❍ 환자 skin fibroblast를 신경세포로 교차 분화시키기 위한 2가지 프로토콜 확립: direct conversion 방법, Direct reprogramming 방법
❍ 교차분화된 환자의 신경세포 및 AD 질환 동물모델의 유전자 발현변이 분석을 통한 치료타겟 유전자 선정: Bmp4, Cxcl5 치료타겟 선정
❍ 알츠하이머 질환 동물모델에서 치료타겟 유전자 Bmp4의 발현변이 조절 후 치료효과 검증: Bmp4 유전자 발현을 억제한 후 AD pathogenesis 관련 유전자 App, Mart, Psen1의 발현이 유의하게 감소한 것 확인
< 정량적 성과 >
SCI 논문 2건 출간, 국내특허 등록 2건, 학술대회 논문발표 2건

□ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과
❍ 본 연구결과로 발굴된 치매 진단 바이오마커들은 치매를 일으키는 다양한 위험인자와 전신질환의 특징을 반영하여 환자의 피부섬유아세포 선별한 것임. 환자 자신의 피부섬유아세포는 배양 및 보관이 가능하므로 후성유전적/전사체 변이를 검사하여 치매를 진단할 수 있을 뿐만 아니라, 검사에서 검출된 후성유전적/전사체 변이를 교정하여 세포 수준에서 치료 효과를 미리 예측하거나, 이미 상용화 되어 있는 치료제를 사용하여 치료 효과를 모니터링하는데 사용함으로써 차후 개인별 맞춤형 치료 전략을 수립하는데 적용될 수 있음.
❍ 본 연구결과로 확보된 신경세포 분화 프로토콜은 환자 자신의 피부세포를 사용하여 뇌세포로의 유도분화를 가능하게 함으로써 면역거부반응이 없는 안전성이 확보된 세포치료제 개발에 활용될 수 있으며, 환자 맞춤형 세포모델 확립이 가능함. 환자 맞춤형 치매 세포모델은 유전체 발현 및 변이 정보, 신호전달 pathway 분석정보, 임상정보를 통합 분석하여 치료 타겟 발굴 및 치료 전략 수립을 위한 개인 맞춤형 치료 프로토콜을 정립하는데 활용될 수 있으며, 알츠하이머 질환을 비롯한 다양한 퇴행성 뇌질환에도 적용될 수 있음.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 요 약 문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구개발의 필요성 ... 4
• 2) 최종목표 ... 5
• 3) 연구범위 ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• (1) 과제 수행과정 및 수행내용 (1차년도) ... 5
• (2) 과제 수행과정 및 수행내용 (2차년도) ... 9
• (3) 과제 수행과정 및 수행내용 (3차년도) ... 11
• (4) 과제 수행과정 및 수행내용 (4차년도) ... 14
• (5) 과제 수행과정 및 수행내용 (5차년도) ... 16
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 19
• 1) 연구수행 결과 ... 19
• 2) 목표대비 달성내용과 달성도 (%) ... 22
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 23
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 23
• 6. 참고문헌 ... 24
• 끝페이지 ... 25