초록 ▼

□ 연구 목표 및 내용
◼ 최종 목표
본 연구는 말초신경 손상에 의해 발생되는 신경병증성 통증을 신경교세포 중심으로 접근하여 1)기능영상 기반 바이오마커 발굴, 2) 통증 기전/회로 규명, 3) 분자ᆞ세포학적 기전 규명, 4) 신경세포-신경교세포 간의 상호작용을 탐구하고, 이를 기반으로 통증의 근본적인 원인을 이해하고 새로운 치료법을 발굴하는 것을 최종 목표로 함.

◼ 전체 내용
ㅇ 신경병증성 통증은 말초신경의 손상, 당뇨병, 뇌졸중, 항암화학요법 등을 경험하는 환자의 50% 이상이 경험하는 매우 흔한

□ 연구 목표 및 내용
◼ 최종 목표
본 연구는 말초신경 손상에 의해 발생되는 신경병증성 통증을 신경교세포 중심으로 접근하여 1)기능영상 기반 바이오마커 발굴, 2) 통증 기전/회로 규명, 3) 분자ᆞ세포학적 기전 규명, 4) 신경세포-신경교세포 간의 상호작용을 탐구하고, 이를 기반으로 통증의 근본적인 원인을 이해하고 새로운 치료법을 발굴하는 것을 최종 목표로 함.

◼ 전체 내용
ㅇ 신경병증성 통증은 말초신경의 손상, 당뇨병, 뇌졸중, 항암화학요법 등을 경험하는 환자의 50% 이상이 경험하는 매우 흔한 난치성 질환이며, 현재 전 세계 인구의 10% 정도가 겪고 있음. 신경병증성 통증은 발병원인과 증상이 다양해 근본적인 치료가 어려워 환자의 삶의 질을 저하시킬 뿐만 아니라 사회적으로 막대한 치료비용을 발생시키고 있음.
ㅇ 현재까지 신경병증성의 극복을 위해 수많은 연구가 신경세포 중심 접근법에 의거한 통증치료제 및 통증치료법을 개발하였으나 이 접근법만으로는 통증 기전이 불명확하여 실패를 반복하고 있음. 본 연구에서는 신경세포에 국한되어 왔던 기존 연구에서 탈피하여‘신경세포 외의 다른 요소, 즉 신경계의 통증 회로에서 신경교세포의 이상변화가 난치성 신경병증성 통증에 관여한다.’는 가설 하에 만성 신경병증성 통증의 기전을 규명하고, 나아가 신경교세포의 이상변화에 의한 신경세포-신경교세포 간의 상호작용 문제를 규명하고자 함.
ㅇ 또한, 기존의 신경병증성 통증 연구는 척수에서의 국소적인 기전의 가설에 의존하여 치료법을 개발하고 대응해 왔으나 그 효과가 극히 제한적이었음. 따라서, 신경병증성 통증의 기전을 이해하기 위해서는 말초신경-척수-뇌로 이르는 시스템적 조절 기전을 밝혀내야 함. 본 연구에서는 말초 신경병 증성 모델에서 뇌와 척수를 포함하는 기능영상 기반 통증 바이오마커를 발굴하여 신경계 시스템에 전반적으로 관여하는 통증 회로를 규명하고 세포ᆞ분자ᆞ회로 수준에서 특정된 통증 치료 타깃을 발굴하여 화학유전학적 신경조절법과 약리학적 분자 조절을 통해 통증 완화 효과를 확인하고 새로운 통증 치료법을 제시하고자 함.

◼ 1단계
❏ 연구 목표
ㅇ 통상적으로 기능 영상은 외부 자극, 질환, 약물 반응 등에 의한 뇌의 기능적 변화를 관찰할 수 있는 강력한 도구로 활용되고 있음. 본 연구에서는 말초 신경병증성 통증 모델에서 18F-FDG-PET 기능영상 매핑화를 통해 척수-뇌의 전반적인 통증 회로의 변화를 관찰하고 기능영상 기반 통증 바이오마커를 발굴하고자 함.
ㅇ 또한, 바이러스를 이용한 신경 경로 추적 기법을 활용하여 기능영상 지도화 결과와 비교해 기능영상 기반 통증 바이오마커를 검증하고 실질적 통증 관여 회로를 발굴하고자 함.
ㅇ 특정된 통증 관여 부위에서 면역조직화학염색, 전기생리학 등의 방법을 이용해 세포ᆞ분자학적 변화를 관찰하여 통증의 기전을 규명하고, 나아가 신경교세포-신경세포 간의 상호작용 문제를 이해하고자 함.
❏ 연구 내용
ㅇ 만성 신경병증성 통증 모델에서 18F-FDG PET 기능영상을 획득하고, 이를 분석하여 척수와 뇌를 포함하는 중추신경계의 신경-네트워크의 변화를 관찰하고 기능영상 기반 통증 바이오마커를 발굴하고자 함.
- 신경병증성 통증 모델 제작 및 통증 반응 확인을 위한 행동 평가시스템 구축
- 중추신경계(뇌-척수) 기능영상 획득을 위한 FDG-PET/CT 영상 촬영 프로토콜 확립 및 기능영상 신경-네트워크 매핑화 분석법 확립
- 기능영상 신경회로 매핑화를 통한 통증 관여 회로 및 기능영상 기반 통증 바이오마커 발굴
ㅇ 기능영상 매핑화 결과를 바이러스 신경 추적 기법(Viral neural tracing) 결과와 비교하고, 이를 통해 특정된 영역에서 신경세포 및 교세포의 변화를 분자ᆞ세포학적으로 확인하여 신경병증성 통증에 관여하는 후보 영역 및 세포를 특정하고 통증 발생 기전을 밝히고자 함
- FDG-PET 기능 영상 매핑 결과와 바이러스 신경 추적 결과를 비교하여 통증 관여 회로 발굴 및 기능영상 통증 바이오마커의 검증
- 면역조직화학염색을 통한 특정된 부위의 세포 특이적 변화 확인
- 전기생리학을 이용한 신경세포-신경교세포 간의 상호작용 문제 규명
- 획득한 데이터를 기반으로 통증 기전 규명

◼ 2단계
❏ 연구 목표
ㅇ 화학유전학적 신경조절법(Chemogenetic modulation)을 이용해 기능영상에서 특정된 통증 회로의 신경세포 및 교세포를 활성 및 억제해서 1) 통증의 발생과 전개 기전 규명, 2) 세포 조절을 통한 통증 완화 효과 확인, 3) 기능영상 통증 바이오마커의 유효성을 검증하고자 하며, 이를 통해 실질적 통증 치료를 위한 타깃을 발굴하는 것을 목표로 함.
ㅇ 또한, 말초신경 손상 후 야기되는 반응성 교세포의 GABA 및 SARM1 과 분비를 약리학적으로 억제해서 1) 신경교세포-신경세포 간의 상호작용 문제 규명 2) 반응성 별세포 분자 조절을 통한 통증 완화 효과 확인, 3) 척수 후각 부위 과흥분성 상태의 변화를 확인하고자 하며, 이를 통해 신경교세포의 병리적 기전과 역할을 규명하고자 함.
❏ 연구 내용
ㅇ 화학유전학적 신경조절법을 이용해 기능영상에서 특정된 통증 회로의 신경세포 및 교세포의 활성화 조절을 통해 통증 완화 효과를 확인하고 통증 발생 기전을 규명하여 통증 치료를 위한 실질적 타깃을 발굴하고자 함.
- 기능영상 매핑을 통해 특정된 영역의 신경세포 및 교세포에 세포 특이적으로 virus(hM3Dq/hM3Di)를 발현 후 화학유전학적 방법으로 세포의 활성화를 조절하여 통증 완화 효과 확인.
- 뇌 기능영상 매핑화를 통해 실질적 통증 관여 회로 발굴
- 면역조직화학염색 및 칼슘 이미징을 통한 세포ᆞ분자학적 변화 확인
- 획득한 데이터들의 상관관계 분석을 통한 실질적 통증 관여 기능영상 바이오마커 및 통증 회로 제시
ㅇ 말초신경 손상 후 과분비되는 반응성 교세포의 GABA 및 SARM1를 약리학적으로 억제하여 통증 완화 효과를 확인하고 척수 후각 부위의 과흥분성상태의 변화를 확인하여 신경교세포의 병리적 기전과 역할을 규명하고자 함.
- 약리학적으로 반응성 교세포에서 과분비되는 GABA 및 SARM1 생성을 억제하여 통증 완화 효과 확인
- 척수 기능영상 매핑화를 통한 말초신경 손상 후 발생하는 L5 척수 부위의 과활성화 상태 변화 확인
- 면역조직화학염색, 전기생리학, 칼슘 이미징을 통한 세포ᆞ분자학적 변화 확인 및 신경교세포-신경세포 간의 상호작용 문제 규명
- 획득한 데이터들의 상관관계 분석을 통한 세포ᆞ분자학적 통증 치료인자 제시

□ 연구성과
1단계
ㅇ 신경병증성 모델 제작 및 통증 반응 확인을 위한 평가시스템 구축
ㅇ 뇌/척수 FDG-PET 기능영상 획득 및 기능영상 매핑 분석법 확립
ㅇ 신경병증성 통증 모델에서 기능영상 통증 바이오마커 발굴
- 세계 최초로 척수 FDG-PET 기능영상 매핑화
- 세계 최초로 바이러스 신경 회로 추적 기법을 이용해 기능영상 매핑 결과 증명
ㅇ 기능영상에서 특정된 영역에서 통증 관여 세포 유형 확인
ㅇ 교세포-신경세포 간의 상호작용 문제 규명을 통해 통증 발생 기전 규명
- 말초신경 손상 후 척수의 반응성 별세포에서 과분비된 GABA가 억제성이 아닌 흥분성 역할을 하여 신경세포를 과활성화시켜 통증 신호를 강화한다는 것을 증명함. 또한 과분비된 반응성 별세포의 GABA를 억제하면 통증을 완화할 수 있다는 사실을 밝힘.
2단계
ㅇ 현재 3편의 논문이 심사 중에 있으며, 이외에 2편 이상의 추가 논문 성과가 예상되며, 1건의 국내 특허를 출원하고자 함.

□ 연구성과의 활용 계획 및 기대 효과
ㅇ 뇌와 척수를 포함하는 중추신경계 기능영상 분석법은 신경병증성 통증뿐만 아니라 척수손상에 의한 통증, 뇌졸중, 당뇨병 등 다양한 신경병증성 통증질환에 접목하여 영상학적 바이오마커를 발굴하고 신경병리 회로/기전 규명에 활용될 수 있으며, 나아가 인공지능 기술을 접목하여 실제 임상에서도 사용할 수 있는 새로운 진단 방법을 개발하고자 함.
ㅇ 신경교세포 기반 통증 기전/회로 규명 및 신경세포-교세포 간의 상호작용 문제의 규명은 병리생리학적 세포 기전을 이해하는데 중요한 학문뿐만 아니라 전략적으로 활용되어 신약개발 및 새로운 치료법 개발의 기반이 될 수 있음.
ㅇ 세포ᆞ분자ᆞ회로 수준의 통증 바이오마커는 발굴한 치료 타깃을 대상으로 하여 새로운 통증치료제의 효능평가 및 전임상 연구에 활용되어 새로운 치료법 개발의 기반을 제공할 것으로 기대됨.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 요약문 ... 2
• 목차 ... 5
• 1. 연구과제의 개요 ... 6
• 2. 연구과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
• 3. 연구과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 12
• 1) 연구수행 결과 ... 12
• 2) 목표 달성 수준 ... 12
• 4. 연구성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 13
• 5. 연구성과의 관리 및 활용 계획 ... 14
• 6. 다음 단계 연구계획 ... 14
• 1) 최종 목표 ... 14
• 2) 연구 추진전략 ... 15
• 3) 연구 추진일정 및 기대성과 ... 15
• 4) 다음 단계 연구비 사용계획 ... 16
• 5) 연구 성과의 활용방안 및 기대효과 ... 16
• 끝페이지 ... 21