초록 ▼

□ 연구개요
❍ 비알콜성지방간질환은 지방간-간염-간섬유화-간암으로 이어지는 일련의 질병이며, 간에 지속적으로 과도하게 축적되는 지질로 인해 발생함. 이 중 초기단계인 지방간은 임상적으로 실질적인 위해가 없는 단계로 여겨지지만 간염 단계로 이행되면서 부터 환자의 사망률이 크게 증가함. 이 때 축적된 지방이 간 손상을 일으키는 원인으로 미토콘드리아 스트레스로부터 발생하는 신호(“역행신호”)가 유력하게 거론됨. 그러나 이 신호를 매개하는 분자가 불분명하여 치료에 응용하기가 어려움.
❍ Hippo 신호회로는 그 핵심이 되는 YA

□ 연구개요
❍ 비알콜성지방간질환은 지방간-간염-간섬유화-간암으로 이어지는 일련의 질병이며, 간에 지속적으로 과도하게 축적되는 지질로 인해 발생함. 이 중 초기단계인 지방간은 임상적으로 실질적인 위해가 없는 단계로 여겨지지만 간염 단계로 이행되면서 부터 환자의 사망률이 크게 증가함. 이 때 축적된 지방이 간 손상을 일으키는 원인으로 미토콘드리아 스트레스로부터 발생하는 신호(“역행신호”)가 유력하게 거론됨. 그러나 이 신호를 매개하는 분자가 불분명하여 치료에 응용하기가 어려움.
❍ Hippo 신호회로는 그 핵심이 되는 YAP/TAZ 전사인자의 핵 내 이동과 활성을 조절함으로써 세포 증식과 사멸을 조절하고 장기의 크기를 조절하는 강력한 신호회로 임. 최근에는 연구 분야가 확장되어 각종 질병 상황에서 Hippo 신호의 역할이 보고되는 추세임. 하지만 Hippo 신호회로의 상위 조절자 연구가 정체되어 있어 새로운 질병에 대한 적용 연구가 제한을 받음.
❍ 본 연구의 최종 목표로 1) 미토콘드리아 스트레스를 Hippo 신호회로 상위 조절자로 최초로 제시하고, 기전 연구를 통해 2) Hippo 신호회로가 질병 상황에서 발생하는 미토콘드리아 역행신호를 매개함을 규명하며, 3) 이를 억제함으로써 비알콜성지방 간질환을 제어할 새로운 치료 표적을 제시하고자 하였으며, 아래의 단계별 세부 목표 및 내용으로 연구를 수행하였음.
❍ 1단계: 새로운 Hippo 신호회로 상위 조절자로서 미토콘드리아 스트레스의 역할 규명
- 비알콜성지방간질환에서 증가하는 지방산 및 미토콘드리아 스트레스 자극원에 의한 YAP 조절 연구❍ 2단계: YAP/TAZ 의존성 미토콘드리아 역행신호 네트워크 규명
- YAP/TAZ 결손 세포주에서 차단되는 미토콘드리아 역행신호체계 및 역할 규명
❍ 3단계: Hippo 신호회로 조절을 통한 비알콜성지방간질환 제어의 새로운 치료 표적 제시
- 생체 내 YAP/TAZ 결손 또는 YAP 억제제 투여를 통한 비알콜성지방간질환 억제 가능성 탐구

□ 연구 목표대비 연구결과
❍ 종합적으로 평가할 때 해당 연구 과제의 계획서상 목표롤 모두 수행하여 초과달성함. 계획서 상 주요 목표를 달성하는 과정에서 획득한 결과는 “Mitochondrial stress activates YAP/TAZ through RhoA oxidation to promote liver injury”제목으로 Cell Death & Disease (IF=9.0, JCR 16.0%) 저널에 게재함.
❍ 또한 본 과제의 지원으로 Cell Communication and Signaling (IF=8.4, JCR 17.5%) 저널 및 FASEB Journal (IF=4.8, JCR 19.0%) 저널을 포함하여 주저자로서 5편을 포함하여 총 6편의 논문을 게재하는 성과를 달성함.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
❍ 본 과제 성과를 통해 확보한 생리 의학적 지식이 가지는 난치성 질병 극복 차원의 사회경제적 가치가 클 것으로 기대됨. 특히 급격하게 증가하고 있는 Hippo 신호회로 연구 중요성을 감안할 때 본 과제에서 규명할 기전은 충분한 생리학적 파급효과를 가지며 응용 연구의 가능성이 높음.
❍ 과제 성과를 바탕으로 간 질환에서 YAP/TAZ의 작용 원리를 심도 깊게 탐구할 예정임. 특히 간세포에서 YAP이 활성화되는 추가적인 기전을 발굴하는 것이 중요할 것으로 예상되며, 간 섬유화 등의 질환에서 이를 적용하여 연구할 예정임.
❍ 과제에서 구축한 간세포 특이적 YAP/TAZ 결손 마우스 등은 향후 간 질환에서 Hippo 신호회로의 역할을 연구하는데 매우 강력하고 효율적인 연구 재료 및 방법으로 작용할 예정임. 장기적으로 타기관과의 공동연구를 통해 YAP/TAZ 신호 저해제 개발을 추진하여 새로운 클래스의 간 질환 치료제 개발에 응용하고자 함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1-1. 연구의 목표 및 내용 ... 4
• 1-2. 연구의 최종 목표 ... 6
• 1-3. 연구의 추진 전략 및 방법 ... 7
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 8
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 12
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 12
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 13
• 3) 목표 달성 수준 ... 13
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 14
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 14
• 6. 자체점검표 ... 15
• 7. 참고문헌 ... 15
• 끝페이지 ... 34