초록 ▼

□ 연구 목표 및 내용
◼ 최종 목표
본 연구는 경도행동장애(mild behavioral impairment, MBI)가 경도인지장애(mild cognitive impairment, MCI) 및 주관적 인지감소(subjective cognitive decline, SCD)를 호소하는 노인집단에서 알츠하이머 치매 발생 및 인지기능 저하 정도에 미치는 영향과 이와 관련된 뇌의 베타아밀로이드 축적 패턴 및 구조적, 기능적 변화를 종적으로 확인하고자 함. 또한 루이소체치매의 강력한 위험인자이자 유력한 전구 단계로 평가되는 렘수면

□ 연구 목표 및 내용
◼ 최종 목표
본 연구는 경도행동장애(mild behavioral impairment, MBI)가 경도인지장애(mild cognitive impairment, MCI) 및 주관적 인지감소(subjective cognitive decline, SCD)를 호소하는 노인집단에서 알츠하이머 치매 발생 및 인지기능 저하 정도에 미치는 영향과 이와 관련된 뇌의 베타아밀로이드 축적 패턴 및 구조적, 기능적 변화를 종적으로 확인하고자 함. 또한 루이소체치매의 강력한 위험인자이자 유력한 전구 단계로 평가되는 렘수면행동장애에서도 MBI와 아밀로이드 침착 정도를 평가하고 임상증상과의 상관관계를 분석하고자 함. 이를 통해 다양한 치매의 조기 예측인자로서 MBI의 역할을 평가하고 그와 관련된 뇌영상 바이오마커를 발견하여 치매예측에 기여할 수 있을 것으로 기대함.

◼ 전체 내용
노년에 나타나는 MCI 및 SCD는 알츠하이머병의 전조증상으로 잘 알려져 있지만, 개인에 따라 진행 속도에 차이가 있으며, 이러한 인지 저하가 모두 알츠하이머로 발전하는 것은 아님. MBI는 노년에 발생하여 지속적으로 개인의 행동 및 성격에 영향을 미치는 신경정신과적 증상(neuropsychiatric symptoms)을 나타내는 것으로, 최근 알츠하이머병으로의 전환을 예측할 수 있는 중요한 개념으로 관심이 집중되고 있음.
MBI 진단 기준은 최근에 만들어 졌기 때문에 MBI와 관련된 인지저하 및 치매 발생에 대하여 대규모 코호트에서 장기적인 추적 검사가 진행된 경우는 없음. 반면, 신경정신행동검사(neuropsychiatric inventory, NPI)는 신경정신과적 증상을 측정하는 가장 전통적인 방법 중 하나로, 축적된 대규모 데이터가 있다는 장점이 있음. 따라서, 1-2년차에는 MCI 및 SCD 대상군에서 NPI로 유추한 MBI가 인지저하 및 알츠하이머병 전환에 미치는 영향을 분석 함.
하지만, NPI는 MBI의 진단기준에 부합하지 않아 다소 MBI를 과대 평가하는 경향이 있음. MBI checklist (MBI-C)는 MBI 진단기준으로 만들어진 질문지로 정확한 평가가 가능할 것으로 기대함. MBI가 인지기능 저하 및 알츠하이머 치매로의 전환에 미치는 영향을 보다 정확히 분석하고, 관련된 뇌영상 바이오마커를 발견하기 위하여, 새로운 MCI 및 SCD 그룹에서 전향적으로 데이터를 수집하고자 함. 2년 추적 검사를 목표로 하며, MBI-C로 평가된 MBI와 인지기능 저하 및 알츠하이머병 발생, 뇌영상 바이오마커와의 관계를 종적, 횡적으로 분석함.
렘수면행동장애는 루이소체 질환의 강력한 위험인자이자 유력한 전구 단계로 평가되며 경도인지장애가 흔하게 동반되는데, 이는 루이소체질환으로 진행하는 과정에서 나타나는 것으로 여겨지고 있음. 루이소체 질환은 알파시뉴클린(α-synuclein)단백의 이상응집과 연관된 신경퇴행성질환으로 알려져 있지만, 알츠하이머 치매의 대표적 병리 소견인 베타-아밀로이드의 침착도 빈번하게 나타나는 것으로 알려져 있음. 이러한 알츠하이머병 병리의 동반은 인지저하 및 병의 진행을 촉진 시키는 것으로 밝혀짐. 루이소체치매의 전구단계를 진단하기 위한 기준에 MCI, 섬망과 함께 신경정신과적 증상이 포함되었으며, 파킨슨병 환자의 MBI-C점점수는 다양한 도메인의 인지기능과 상관이 있는 것을 발견하기도 하였음. 이러한 연구들을 통해 루이소체 질환의 발생에서 신경정신과적 증상과 알츠하이머병 병리와 관련된 뇌영상 연구의 중요성이 강조됨. 따라서 1단계에서는 렘수면행동장애 환자를 대상으로 amyloid PET과 structural MRI를 촬영하고 MBI-C를 시행하여 MBI와 뇌영상바이오 마커간 상관관계를 분석함. 이들을 추적 관찰하여 2단계에서는 MBI 및 뇌영상 바이오마커가 RBD에서 루이소체치매 또는 파킨슨병 치매로의 진행에 미치는 영향을 분석하고자 함.
마지막으로, MBI와 뇌영상바이오마커를 이용한 치매 예측모델 개발하고자 함. MBI와 뇌영상 바이오 마커 각각은 인지저하 및 치매 (알츠하이머, 루이 소체, 파킨슨병 치매) 를 예측하는 인자로 알려져 있음. 머신러닝을 통해 MBI와 다중뇌영상 파라미터들이 결합되었을 때 인지저하 및 치매 발생을 얼마나 예측하는지 평가하여 최적의 예측모델을 개발하고자 함.

◼ 1단계
❏ 연구 목표
1) NPI로 유추한 MBI가 인지저하 및 알츠하이머병 전환에 미치는 영향을 분석
2) 루이소체치매의 전구증상인 렘수면행동장애에서 경도행동장애와 베타아밀로이드 침착의 상관관계
3) 기억장애(주관적 인지저하, 경도인지장애, 알츠하이머 치매) 환자의 MBI 및 뇌영상 데이터베이스 구축
❏ 연구 내용
1) 2012년부터 서울특별시 보라매병원 정신과 외래 및 동작구 치매센터를 방문하여 신경심리검사를 수행한 자들을 리뷰하여, 55-85세의 기억상실형 경도인지장애(amnestic MCI, aMCI) 환자 1184명을 연구대상자로 선정함. MBI 진단 기준에 따라 NPI를 MBI의 5개 도메인으로 전환하여 MBI를 평가 함. 신경정신과적 증상은 많은 경우 여러 가지 증상이 동시에 발생할 수 있기 때문에, two-step cluster analysis를 이용하여 aMCI 대상자에서 MBI 도메인들이 발생하는 경향을 파악하고 그룹화 함. two-step cluster analysis를 통해 나누어진 그룹 간에 알츠하이머 치매발생 위험에서 차이가 있는지 cox regression analysis를 이용하여 분석함. MBI 도메인의 cluster간 피질 두께의 차이를 Freesurfer 7.1.0으로 분석함. 두 개이상의 MBI 도메인의 증상을 나타내는 경우 MBI가 없거나 affective dysregulation만을 보인 환자와 비교하여 통계적으로 유의하게 알츠하이머 치매 발생 위험이 높은 것으로 나타났으며, 이들은 상대적으로 양측 반구의 inferior parietal, lateral occipital, lateral superior temporal과 prefrontal cortex의 위축을 보였음.
2) 총 36명의 렘수면행동장애 환자에서 아밀로이드 PET촬영을 시행하고, 보호자에게 MBI-C질문지를 시행함. 기존의 연구를 참고하여 MBI-C 7.5점을 기준으로 두 그룹으로 나눔. 신경심리검사 점수, 임상증상, 아밀로이드 침착정도의 그룹 간 차이 및 MBI-C 점수와의 상관관계를 분석함. 높은 MBI-C 점수를 보인 RBD 그룹은 낮은 MBI-C 점수를 보인 RBD 그룹과 비교하여 인지기능에는 변화가 없었으나, prefrontal cortex, orbitofrontal cortex, anterior cingulate cortex, striatum에서 통계적으로 높은 아밀로이드 침착 정도를 보였음.
3) 55세 이상의 참가자를 대상으로 기억력, 주의집중력, 언어능력, 수행능력, 시공간능력 등을 평가하는 신경심리검사를 시행하고, amylod PET, structural MRI 영상을 수집함. 또한 보호자에게 MBI-C를 검사를 실시하여 주관적 인지저하, 경도인지장애, 알츠하이머 치매를 포함하는 기억장애 환자에서 MBI 및 뇌영상 데이터베이스를 구축하고 있음. 참가자는 6개월 또는 1년 간격으로 추적검사를 시행하여 현재의 인지상태를 재평가함.

◼ 2단계
❏ 연구 목표
1) 기억장애(주관적 인지저하, 경도인지장애, 알츠하이머 치매) 환자의 MBI 및 뇌영상 데이터베이스 구축을 완성하고 이들의 상관관계 분석 및 알츠하이머 치매예측에 미치는 영향을 평가
2) 렘수면행동장애 환자를 추적관찰하여 MBI와 뇌영상 바이오마커가 루이 소체치매 및 파킨슨병 치매 진행에 미치는 영향 분석
3) MBI와 뇌영상바이오마커를 이용한 알츠하이머 치매 예측모델 개발
❏ 연구 내용
1) 기억장애 환자에서 MBI여부에 따라 치매발생 위험도에 차이가 있는지 multivariate Cox regression analysis를 이용하여 분석함. 나이, 성별, 치매 가족력, 교육연수, MMSE, 노인우울척도 각각이 치매발생 위험도에 미치는 영향을 univariate Cox regression analysis를 이용하여 분석하고 이 중 통계적으로 유의한 변수는 MBI 그룹 간 분석에 변수로 추가함. MBI-C 점수와 인지정도 사이의 상관관계는 negative binomial regression으로 분석함. 또한 MBI가 아밀로이드 침착, 뇌의 구조적변화에 미치는 영향을 general linear model을 이용하여 whole-brain에서 분석함.
2) iRBD환자의 MBI여부와 amyloid 침착 정도가 루이소체치매로의 전환에 미치는 영향을 multivariate Cox regression을 이용하여 분석함. 루이소체질환에 영향을 줄 수 있는 UPDRS점수, hallucination, pareidolia, autonomic dysfunction 등과 같은 정보와 MBI의 상관관계도 분석함. 이를 통해 iRBD 에서 MBI, 아밀로이드 침착, 루이소체질환으로의 전환간 연결관계를 파악함.
3) 연구에서 분석한 다양한 치매 예측 인자들의 최적의 조합을 찾기 위해 ReliefF 알고리즘을 이용하여 MBI-C, 뇌영상 파라미터, 인구통계학적 특성 등 본 연구에서 수집된 변수들 중 feature를 선택하고, support vector machine (SVM) classifier 또는 SVM regressor 방법을 이용하여 알츠하이머병/루이소체치매 전환 여부 또는 인지기능 저하 정도를 예측할 수 있는 최적의 feature들을 최종적으로 선택함.

□ 연구성과
1단계: 1) NPI로 유추된 MBI가 인지저하 및 알츠하이머 발병, 뇌의 위축 정도와 보이는 연관성을 분석하여 MBI, 특히 여러 가지 MBI 도메인 증상이 동시에 나타나는 경우 증상이 없거나 우울과 같은 정서적 변화만 보고 하는 경우 보다 알츠하이머 치매 발생이 높은 것을 발견하였고, 이것이 알츠하이머 치매와 관련있는 영역으로 알려진 뇌영역의 위축과도 상관이 있는 것을 발견함. 이는 Frontier’s in Aging Neuroscience에 게재되어 MBI가 실제 치매 예측에 유용할 수 있음을 확인함. 2) 렘수면행동장애에서 경도인지장애 및 뇌당대사의 변화가 이후 루이소체질환 전환과 관련이 있다는 것을 확인하여 렘수면행동장에서 인지기능 및 뇌영상 바이오 마커를 확인하였고 이는 Neurology에 게재됨. 또한 렘수면행동장애에서 경도행동장애와 아밀로이드 침착이 상관이 있음을 확인하여 RBD에서도 MBI가 이후 인지저하나 루이소체치매로의 전환의 위험을 평가하는 도구 중 하나로 사용될 가능성을 보여줌. 이 결과는 현재 논문 작성 중에 있음. 3) 기억장애 환자에 대하여 현재 150명 정도의 참가자를 모집하였고, 그들의 MBI-C 및 영상 데이터를 수집하는 과정임.
2단계 연구성과 목표: 기억장애 환자에서 MBI-C 및 다중모달리티 뇌영상 데이터베이스를 구축을 완성하고, 이들을 6개월에서 1년 간격으로 추적검사함. 이를 바탕으로 MBI-C와 인지기능 및 뇌영상간 상관 를 횡적, 종적으로 분석함. 또한 RBD환자를 6개월에서 1년 간격으로 추적검사하고 루이소체질환으로 전환 여부를 판단 함. 루이소체질환에서 MBI가 질병의 진행 및 인지저하와 갖는 관계를 분석함. 이러한 과정으로 통하여 매년 1편 이상의 해외학술대회 발표 및 1편씩의 SCI 저널 논문 발표를 목표로 함.

□ 연구성과의 활용 계획 및 기대 효과
MBI는 5-7분이 소요되는 간단한 질문지로 평가할 수 있는 개념으로 다양한 조기치매예측인자 중 비용, 시간적 측면에서 가장 부담이 적다고 할 수 있음. 본 연구를 통하여 MBI의 유용성이 평가되고, 관련된 신경학적 메커니즘이 확인된다면, 이를 기반으로 임상환경에서 치매를 예방하고 예측하여 적절한 치료를 수행하는데 활용 될 수 있을 것으로 기대함. 본 연구를 통하여, MBI로 평가되는 신경정신과적 증상뿐만 아니라, 다중뇌영상정보를 종적으로 분석하여 치매 및 인지기능 저하의 신경병리적 메커니즘의 포괄적 이해도를 높일 것으로 기대할 수 있음.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 요약문 ... 2
• 목차 ... 6
• 1. 연구과제의 개요 ... 7
• 2. 연구과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
• 1) 신경정신행동검사(neuropsychiatric inventory, NPI)로 유추한 MBI가 인지저하 및 알츠하이머병 전환에 미치는 영향을 분석 (1-2차년도) ... 7
• 2) 루이소체치매의 전구증상인 렘수면행동장애에서 경도행동장애와 베타아밀로이드 침착의 상관관계 (2-3차년도) ... 8
• 3) 기억장애 환자에서 MBI와 amyloid 침착, 뇌 위축 간 상관관계를 보기 위한 데이터베이스 구축 (2-3차년도) ... 9
• 3. 연구과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 10
• 1) 연구수행 결과 ... 10
• 2) 목표 달성 수준 ... 15
• 3) 목표 미달 시 원인 분석 ... 15
• 4) 중요 연구변경 사항 ... 16
• 4. 연구성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 16
• 5. 연구성과의 관리 및 활용 계획 ... 17
• 6. 다음 단계 연구계획 ... 17
• 1) 연구 목표 및 내용 ... 18
• 2) 연구 추진전략 ... 18
• 3) 연구 추진일정 및 기대성과 ... 18
• 4) 다음 단계 연구비 사용계획 ... 18
• 5) 연구 성과의 활용방안 및 기대효과 ... 19
• 참고문헌 ... 19
• 끝페이지 ... 29