초록 ▼

□ 연구개요
뇌신경계 질환 치료제 타겟으로서 신경돌기 성장 및 시냅스 가소성에 관여하는 세로토닌 수용체 (5-HT7R) G12 신호전달 체계에 선택적으로 작용하는 리간드 도출함
• 1차년도 : 5-HT7R G12 신호전달 체계 어세이 시스템 구축 및 5-HT7R 화합물 라이브러리 구축
• 2차년도 : 화합물 라이브러리의 5-HT7R G12 어세이를 통한 G12 신호전달 체계 활성 유효물질 도출 및 G12 신호전달 체계 선택성 최적화
• 3차년도 : 5-HT7R G12 신호전달 체계 선택적 유효물질의 분자모델링/

□ 연구개요
뇌신경계 질환 치료제 타겟으로서 신경돌기 성장 및 시냅스 가소성에 관여하는 세로토닌 수용체 (5-HT7R) G12 신호전달 체계에 선택적으로 작용하는 리간드 도출함
• 1차년도 : 5-HT7R G12 신호전달 체계 어세이 시스템 구축 및 5-HT7R 화합물 라이브러리 구축
• 2차년도 : 화합물 라이브러리의 5-HT7R G12 어세이를 통한 G12 신호전달 체계 활성 유효물질 도출 및 G12 신호전달 체계 선택성 최적화
• 3차년도 : 5-HT7R G12 신호전달 체계 선택적 유효물질의 분자모델링/점돌연변이 실험을 통한 유효물질/5-HT7R간 기전 규명

□ 연구 목표대비 연구결과
- 5-HT7R G12 신호전달 체계 어세이 시스템 구축 : 기존 Gs 신호전달체계와 베타어레스틴 신호전달 체계의 어세이 시스템에 추가적으로 G12 신호전달체계 어세이 시스템을 구축함
- 5-HT7R 화합물 라이브러리 구축 : 가상 검색을 통해 화합물 50종을 선택하고 구입하여 화합물 라이브러리의 구조를 다양화함과 동시에 기존 구축되어 있는 in-house 라이브러리 중에서 binding affinity가 가장 좋은 화합물 50종을 선택하여 총 100종의 화합물을 구축함
- 화합물 라이브러리의 5-HT7R G12 어세이를 통한 G12 신호전달 체계 활성 유효물질 도출 : 총 100종의 화합물을 G12 어세이를 진행하여 유효물질인 D187-0035 화합물을 도출하고 G12 신호전달 체계에 대한 IC50는 7.12 mM임을 확인함
- G12 신호전달 체계 선택성 최적화 : D187-0035 화합물을 중심으로 구조집중 라이브러리 화합물을 총 30종을 합성을 하고 이중 G12에 활성이 좋으면서 Gs 신호전달체계에서 활성이 없는 화합물 9e를 도출함
- 분자모델링/점돌연변이 실험을 통한 유효물질/5-HT7R간 기전 규명 : 9e 화합물과 다른 세가지 화합물에 대한 분자모델링 스터리를 통해서 5-HT7R와 상호작용하는 아미노산 잔기들을 확인하고 그중 E366 화합물에 대한 점돌연변이 실험을 진행하여 E366 잔기가 G12 신호전달 체계에 중요한 역할을 한다는 것을 규명함으로써 기전을 규명함

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
- 본 연구는 앞으로 질병과의 연관성을 밝히는 연구가 진행되어야 한다고 생각되고, 각 기능선택적 리간드들이 효능적인 면에서나 부작용적인 면에서 질병에 어떤 영향을 미치는 지 파악을 하고자 함
- 이러한 질병과의 연관성 연구를 위해서는 후속 연구가 필수적이라고 생각이 되고 중견연구, 신약타겟 검증사업, 국가신약개발사업 등과 같은 과제에 지원하여 지속적인 연구가 진행이 될 수 있도록 노력함
- 질병에 대한 효능이 규명이 되고 부작용이 없는 우수한 화합물이 도출이 된다면 글로벌 제약회사에 기술이전이 가능할 것으로 예상됨
- 또는 본 특허권을 가지고 창업을 통해 본 화합물이 비임상/임상 연구를 진행하여 신약개발을 할 수 있도록 할 수도 있음

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 8
• 1. 5-HR7R G12 어세이 시스템 구축 ... 8
• 2. 5-HT7R 화합물 라이브러리 구축 ... 8
• 3. G12 어세이를 통한 G12 신호전달 체계 유효물질 도출 ... 9
• 4. 5-HT7R-G12 신호전달 체계 유효물질의 선택성 최적화 ... 11
• 5. 분자모델링/점돌연변이 실험을 통한 유효물질/5-HT7R간 기전규명 ... 12
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 16
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 16
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 3) 목표 달성 수준 ... 16
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 17
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 18
• 6. 자체점검표 ... 18
• 7. 참고문헌 ... 18
• 끝페이지 ... 32