초록 ▼

□ 연구개요
○ 메탈로티오네인(metallothionein, MT)은 일부 암종에서 특정 유형 MT의 발현 패턴과의 관련성이 지속적으로 연구되어, 암의 예후와 관련한 바이오마커로서 활용가능성이 제기되어 왔음. 하지만, 다양한 암종에서 나타나는 발암과정과 관련한 명확한 기전연구가 미흡한 실정임. 따라서 본연구에서는 발암과정에서 MT의 기능 및 바이오마커로서 활용 가능성을 조사하고, 이를 토대로 암의 예후 예측에 대한 임상연구로 연결되는 기초연구의 기반을 마련하고자 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
[MT 발현

□ 연구개요
○ 메탈로티오네인(metallothionein, MT)은 일부 암종에서 특정 유형 MT의 발현 패턴과의 관련성이 지속적으로 연구되어, 암의 예후와 관련한 바이오마커로서 활용가능성이 제기되어 왔음. 하지만, 다양한 암종에서 나타나는 발암과정과 관련한 명확한 기전연구가 미흡한 실정임. 따라서 본연구에서는 발암과정에서 MT의 기능 및 바이오마커로서 활용 가능성을 조사하고, 이를 토대로 암의 예후 예측에 대한 임상연구로 연결되는 기초연구의 기반을 마련하고자 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
[MT 발현조절에 따른 항암제 내성 및 종양억제인자 p53 활성에 대한 조절 기전 규명]
○ 항암제 내성 암세포주에서 MT 발현 양상을 평가한 결과, 항암제 내성 유방암세포주 및 폐암세포주에서 MT의 발현 증가되었으며, 특히, 발암성이 높고 침습 및 전이성이 강한 유방암세포주에서 MT2A 유전자 발현량이 가장 높게 측정되었음.
○ MT2A 발현 조절에 따른 항암제 및 세포증식에 대한 영향을 조사한 결과, MT2A가 과발현된 4T1 및 MCF-7 세포에서 doxorubicin에 의한 항암제 저항성 증가가 관찰되었으며, 상대적으로 MT2A의 발현정도가 높은 MDA-MB-231 세포에 MT2A의 발현을 억제하였을 때 doxorubicin에 의한 항암제 저항성 감소가 관찰되었음.
○ MT2A 발현 조절 암세포주에서 항암제 내성 및 세포증식 관련 조절기전 조사한 결과, MT2A의 과발현은 Akt/GSK3β 신호경로를 통해 β-catenin의 단백질 안정화를 증가시켜 MDR1의 유전자 발현을 유도시킴으로써 유방암세포의 항암제 내성 및 증식을 촉진시키는 것이 관찰되어 암세포의 항암제 내성에서 MT2A가 중요한 역할을 할 것으로 사료됨.
○ MT 조절에 따른 p53 활성을 평가한 결과, 유방암세포에서 MT1A 및 MT2A의 과발현은 p53의 아세틸화를 감소시켜 p53의 활성을 억제시켰으며, 특히 MT2A의 과발현은 p53의 활성 억제를 통해 doxorubicin에 의한 DNA 손상 지표인 γ-H2AX와 세포사멸의 지표인 caspase3의 활성을 감소시켜 세포사멸이 억제됨이 관찰되었음.
[MT 발현 조절에 대한 후성학적 조절기전 규명]
○ MT2A 발현과 관련된 후성학적 영향을 평가한 결과, 상대적으로 MT2A가 높게 발현되는 MDA-MB-231 대비 MT2A의 발현이 낮은 MCF-7 세포는 MT2A CpG 지역의 메틸화 수준이 높고 비메틸화 수준이 낮은 것을 관찰하였음.
○ MT2A의 후성학적 영향에 따른 발암과정과의 관련성을 조사한 결과, MT2A의 과발현은 DNMT1, DNMT3b의 발현을 억제되었으며, Sirt1, Sirt2의 발현을 증가됨이 관찰됨에 따라 MT2A가 후성학적 조절을 통해 암의 발달과정에서 중요한 역할을 할 것으로 사료됨.
[종양 동물 모델에서 MT 발현조절에 따른 발암과정의 영향 평가]
○ 종양동물모델에서 MT2A 발현에 따른 발암과정에 대한 영향을 조사하기 위하여, Red-Fluc 리포터 유전자가 발현된 4T1 및 MDA-MB-231 세포주를 활용하여 MT2A 발현이 조절된 세포주 구축 및 종양동물모델의 모니터링 시스템 확립하였음.
○ MT2A가 과발현된 유방암 세포의 동소이식 동물모델(orthotopic model)에서 유선 조직 및 폐 조직에서 MT2A 발현이 증가되어 MT2A 과발현은 유방암의 폐 전이를 증가시킴이 관찰되었음.
[인체유래물을 이용한 MT의 발암과정에 대한 영향 평가]
○ MT2A 발현과 유방암환자의 생존율간의 상관성을 분석한 결과, 유방암환자 중 MT2A 과발현이 환자 생존율 감소와 상관성이 있는 것으로 관찰되었으며, 특히 삼중음성유방암환자의 grade에 따라 MT2A 발현이 증가됨이 관찰되었음.
○ 에스트로겐 수용체 음성 유방암 환자에서 MT2A 과발현은 낮은 생존율과 상관성이 있음이 관찰되었으며, 에스트로겐 수용체 음성 grade 3 유방암 환자중에서 MT2A 과발현 환자가 생존율이 낮은 것으로 관찰되었음.
○ MT2A 발현과 유방암 환자의 항암제 내성 MDR1 발현간의 상관성을 분석을 위해 전체 140명의 유방암 환자 TMA 분석 결과, MT2A 발현과 MDR1 발현사이의 상관성이 있음을 관찰되었고, 에스트로겐 수용체 음성 유방암 환자에서 MDR1 발현과 상관성을 나타내는 것이 관찰되어 MT2A는 MDR1 발현조절을 통해 유방암의 발달과정에서 중요한 역할을 할 것으로 사료됨.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
○ 본 연구는 유방암 세포에서 MT 발현에 의한 발암과정의 특성(항암제 내성, 후성학적 영향, 암의 악성화)을 조사함으로써, 발암과정과 관련한 바이오마커로서 MT의 활용 가능성을 제시하였음.
○ 본 연구를 통하여 발암과정 억제를 위한 신규 표적 내인성 단백질 연구는 암의 예방 및 치료를 목표로 한 새로운 접근 방법을 제시할 수 있으며, 암의 예후 예측 연구에 대한 바이오마커로의 MT의 활용 가능성을 제시할 수 있을 것으로 사료됨.
○ MT의 발현조절에 따른 암의 발병 관련 신호전달과정 연구를 통해 발견된 다양한 생체 분자들에 대한 기능을 파악하고 그 작용기전 규명과 MT 조절 발현 시스템을 활용한 발암과정의 신규 치료제 개발을 위한 기반을 제공함으로써, 암 진단 및 효율적인 예방의학적 치료 효과를 기대할 수 있을 것으로 사료됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 8
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 8
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 18
• 3) 목표 달성 수준 ... 18
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 19
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 20
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 20
• 6. 자체점검표 ... 20
• 7. 참고문헌 ... 21
• 끝페이지 ... 43