초록 ▼

□ 연구개발 목표 및 내용
• 최종 목표
본 과제에서는 알코올성 지방간과 비교하여 mitochondrial ROS가 암 발생과 지방성간염 등 간 손상 과정에서 상호 작용과 역할을 규명한다.
ㆍ 비알코올성 지방간 마우스 모델 확립하여 본연구진인 확인한 급성 및 만성 알코올 투여 마우스 모델과 비교
ㆍ 알코올 투여 마우스의 간, 신장 등의 조직과 세포에서 활성산소 발현양상 규명
ㆍ 항산화효소 결핍 마우스에서 메티오닌-콜린 결핍 식이섭취 및 급성 및 만성 알코올 급여 시 활성산소 정도에 따른 간 손상 정도의 변

□ 연구개발 목표 및 내용
• 최종 목표
본 과제에서는 알코올성 지방간과 비교하여 mitochondrial ROS가 암 발생과 지방성간염 등 간 손상 과정에서 상호 작용과 역할을 규명한다.
ㆍ 비알코올성 지방간 마우스 모델 확립하여 본연구진인 확인한 급성 및 만성 알코올 투여 마우스 모델과 비교
ㆍ 알코올 투여 마우스의 간, 신장 등의 조직과 세포에서 활성산소 발현양상 규명
ㆍ 항산화효소 결핍 마우스에서 메티오닌-콜린 결핍 식이섭취 및 급성 및 만성 알코올 급여 시 활성산소 정도에 따른 간 손상 정도의 변화 여부 규명: 항산화효소의 발현 변화 측정, 혈중 AST, ALT 농도 측정, 지방산 분석, cytokine 등 다양한 inflammation marker 변화 여부 측정, 간손상 정도를 조직학적으로 측정.
ㆍ Peroxiredoxin이 결핍된 마우스에서 비알코올성 지방간 모델 및 알코올 지방간모델 PTEN의 산화 정도와 변화 여부 규명
ㆍ PTEN의 산화 정도에 영향을 미치는 항산화효소 결핍 마우스에서 비알코올 식이 혹은 알코올 급여 시 PTEN 유래 신호전달경로의 변화 여부 규명 ((PTEN/Akt-Foxo1-PPARr, SREBP1c, NF-kB, Nrf, AMPK, mTOR)
ㆍ 간 성장에 주요 전사인자인 pYSTAT3의 역할을 규명하기 위해 본 연구진이 만든 pYSTAT3를 선택적으로 전사를 막는 항체(published 2014.PNAS)를 하나의 tool으로 이용
• 전체 내용
ㆍ 비알코올성 지방간 마우스 모델 확립을 통해 얻은 마우스 조직 및 primary hepatocyte, mouse embryo fibroblast 내에서의 활성산소의 발현 양상을 분석한다. 그리고 항산화효소 결핍 마우스를 통해 본 연구진이 발표한 알코올성 지방간 마우스 모델과 비교하여 항산화효소에 의해 PTEN의 산화-환원 상태 변화에 따른 구조적 변화를 바탕으로 주로 연구하며 간 성장에 주요 전사인자인 pYSTAT3 의 역할을 규명하기 위해 본 연구진이 만든 pYSTAT3를 선택적으로 전사를 막는 항체(published 2014.PNAS)를 하나의 tool으로 이용하여 암 발생과 지방성간염 등의 질환 유발과 관련된 병리학적 기작을 조사한다.
ㆍ 알코올성 염증 및 지방성간염과 비알코올성 염증 및 지방성간염 발병 과정에서 활성산소의 발현양상을 항산화효소 결핍마우스를 통해 활성산소의 중요성을 우선적으로 규명한다. 그 이후에 암의 발생 조절 과정에서 의미를 연구하고 더 나아가서 알코올성 지방간과 비알코올성 지방간의 항산화효소 체계와의 상호 작용과 관련성을 조사한다.
• 1단계
∘ 연구목표
항산화효소 결핍 마우스에서 비알코올성 /알코올 급여시 항산화효소 발현양상 비교 및 발현정도에 따른 에너지 대사, 산화-환원 체계 분석 그리고 암 발생 및 간 손상 정도 변화와 발병 기전 규명
∘ 연구내용
ㆍ 비알코올성 지방간 마우스 모델 확립하여 본연구진인 확인한 급성 및 만성 알코올 투여 마우스 모델과 비교
ㆍ 알코올 투여 마우스의 간, 신장 등의 조직과 세포에서 활성산소 발현양상 규명
ㆍ 항산화효소 결핍 마우스에서 메티오닌-콜린 결핍 식이섭취 및 급성 및 만성 알코올 급여 시 활성산소 정도에 따른 간 손상 정도의 변화 여부 규명: 항산화효소의 발현 변화 측정, 혈중 AST, ALT 농도 측정, 지방산 분석, cytokine 등 다양한 inflammation marker 변화 여부 측정, 간 손상 정도를 조직학적으로 측정.
• 2단계
∘ 연구목표
항산화효소 결핍 마우스에서 신호전달경로 변화 여부 규명
∘ 연구내용
ㆍ Peroxiredoxin이 결핍된 마우스에서 비알코올성 지방간 모델 및 알코올 지방간모델 PTEN의 산화 정도와 변화 여부 규명
ㆍ PTEN의 산화 정도에 영향을 미치는 항산화효소 결핍 마우스에서 비알코올 식이 혹은 알코올 급여 시 PTEN 유래 신호전달경로의 변화 여부 규명 ((PTEN/Akt-Foxo1-PPARr, SREBP1c, NF-kB, Nrf, AMPK, mTOR)
ㆍ 간 성장에 주요 전사인자인 pYSTAT3의 역할을 규명하기 위해 본 연구진이 만든 pYSTAT3를 선택적으로 전사를 막는 항체(published 2014.PNAS)를 하나의 tool으로 이용

□ 연구성과
본 연구자는 연구과제 수행에 있어 선행 연구 결과들을 21년 생화학 분자생물학회 국제 학술대회에서 발표할 수 있는 기회를 얻는 travel grant와 ANTYGEN best research award를 수상하였다. 22년에는 지방간지방염증을 완화하기 위한 화합물을 선별하여 염증성 질환에 대한 소분자 조절제를 개발 가능성을 확인하여 논문을 출간하였으며 이를 특허화하여 연구기반에 신뢰성을 높였다. 23년에는 이를 해외특허 출원까지 진행하였다. 또한 1단계 연구과정중 목표로 삼은 지방간의 모델링부터 항산화효소 결핍 마우스에서의 산화효소 발현양상 비교 및 발현정도에 따른 에너지 대사, 산화-환원 체계 분석 그리고 암 발생 및 간 손상 정도 변화와 발병 기전 규명을 하여 제1저자로 논문 출간을 완료하였다.

□ 연구성과의 활용 계획 및 기대효과
선행 연구를 통해 밝혀낸 알코올에 의한 PTEN의 산화-환원 조절은 알코올성 간 질환과 비알코올 간 질환의 분자 기작의 연결 고리가 될 것으로 예상된다.
비알코올성 및 알코올성 지방간이 진행되는 동안 생체 내 산화-환원 체계의 상호 작용을 이해하고 새로운 조절 기작을 제시할 수 있다.
산화스트레스로 인해 의해 유발되는 다양한 질환의 예방 및 치료 방법 개발에 필요한 기반 지식 제공할 수 있다.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 요약문 ... 2
• 목차 ... 4
• 1. 연구과제의 개요 ... 5
• 1) 연구개발과제의 목표 ... 5
• 2) 연구개발과제의 필요성 ... 5
• 3) 연구개발과제의 활용방안 ... 5
• 2. 연구과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
• 1) MCD Diet-Induced Mitochondrial ROS Production Contributes to Accelerated Hepatic Lipid Accumulation ... 6
• 2) MCD Diet Induces Liver Injury and Oxidative Damage Is Exacerbated by Ablation of Prx III ... 6
• 3) Deficiency of Mitochondrial Prx III Further Exacerbates Liver Lipogenesis in Mice Fed the MCD Diet ... 7
• 4) Ablation of Mitochondrial Prx III Induces Highly Enhanced Oxidative Stress in Mice Fed the MCD Diet ... 7
• 5) Ablation of Mitochondrial Prx III Promotes MCD Diet-Induced Inflammatory Responses and Fibrosis in Mice Liver Tissues ... 8
• 6) 활동제한 (immobilization) 스트레스를 활용한 비알코올성 지방간 (NAFLD, nonalcoholic fatty liver MCD Diet ... 9
• 3. 연구과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 11
• 1) 연구수행 결과 ... 11
• 2) 목표 달성 수준 ... 11
• 3) 목표 미달 시 원인 분석 ... 12
• 4) 중요 연구변경 사항 ... 12
• 4. 연구성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 12
• 5. 연구성과의 관리 및 활용 계획 ... 12
• 6. 다음 단계 연구계획 ... 13
• 1) 연구 목표 및 내용 ... 13
• 2) 연구 추진전략 ... 13
• 3) 연구 추진일정 및 기대성과 ... 13
• 4) 다음 단계 연구비 사용계획 ... 14
• 5) 연구 성과의 활용방안 및 기대효과 ... 14
• 끝페이지 ... 32