초록 ▼

□ 연구개요
전 세계적으로 발생 빈도 및 사망률이 높은 위암과 예후가 매우 나쁜 췌장암, 그리고 대한민국에서 유독 발생 빈도가 높은 담도암을 중심으로 고형암에서의 신약개발과 주요 표준치료에 대한 내성기전을 규명하기 위한 전임상 및 중개연구임. 특히나 다양한 DDR 억제제의 종양면역 조절 기전에 미치는 영향에 대한 평가를 근거로, 암면역치료제와의 병용 효과를 실제 환자에서 조사하여 새로운 치료 전략을 개발함. Trastuzumab 내성과 Olaparib 내성에 대한 기전을 연구하여, 해당 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료 전략

□ 연구개요
전 세계적으로 발생 빈도 및 사망률이 높은 위암과 예후가 매우 나쁜 췌장암, 그리고 대한민국에서 유독 발생 빈도가 높은 담도암을 중심으로 고형암에서의 신약개발과 주요 표준치료에 대한 내성기전을 규명하기 위한 전임상 및 중개연구임. 특히나 다양한 DDR 억제제의 종양면역 조절 기전에 미치는 영향에 대한 평가를 근거로, 암면역치료제와의 병용 효과를 실제 환자에서 조사하여 새로운 치료 전략을 개발함. Trastuzumab 내성과 Olaparib 내성에 대한 기전을 연구하여, 해당 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료 전략을 발굴하고 이를 환자 샘플에서 검증함. 본 연구를 통해 새로운 치료 전략의 효능에 대한 가능성을 평가하고, 연구자 주도 임상연구를 통해 결과를 확정하여 의료 현장에 실제 적용할 수 있는 새로운 치료법을 개발하는 것을 주요 목표로 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
고형암에서 DDR 억제제와 암면역치료제 병용요법의 효과와 작용기전을 밝히기 위해 담도암과 위암에서 각각 다른 임상연구를 통해 결과를 도출하였음. 담도암에서 항암화학요법과 Durvalumab/Tremelimumab 복합요법의 효능과 안전성을 입증하여 암면역치료제를 활용한 새로운 표준치료요법을 제시한 연구 경험을 바탕으로, 위암에서 2상 임상연구를 통해 Paclitaxel과 함께 사용하는 Olaparib/Durvalumab 복합요법의 유망성을 확인하였음. 또한, 바이오마커 분석을 통해 HRR 유전 변이 등의 지표를 활용하여 특정 위암 환자에서 DDR 억제제와 암면역치료제 병용요법이 더욱 효과적일 수 있음을 확인하였고, 해당 내용을 국제 학술대회에 발표함. HER2 양성 고형암에서는 DNA 손상 복구 과정의 trastuzumab 내성에 있어서 역할을 세포 수준 및 일부의 환자 조직에서 규명하였고, 해당 내성 기전에 근거하여 PARP 억제제와 ATM 억제제 병용요법으로 내성 세포주에서 합성치사를 유도하는 방식의 내성 극복전략을 제안하였음. 해당 연구결과는 국제 및 국내 학술대회에 발표되었으며, SCI 저널에 출간되었음. 또한, trastuzumab 내성 발생 시, 항진된 YAP 신호 경로의 종양면역반응을 결정하는 인자들의 발현조절에 있어서의 새로운 역할을 규명하였으며, 이를 바탕으로 YAP 경로를 차단하여 내성을 극복하는 전략을 제시, 해당 내용을 국제 학술대회에 발표하였음. 마지막으로, olaparib 내성 세포주에서는 HRR 기능이 회복, ERK/MEK 신호 경로의 활성과 같은 내성세포 특이적 형질을 확인하였으며, 이를 바탕으로 항암효과가 기대되는 약물 (DDR 억제제 및 ERK 경로 억제제)의 세포독성작용을 확인하였음.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
본 연구에서는 담도암 및 위암에서 DDR 억제제와 암면역치료제 병용요법의 효과를 입증하고, 새로운 치료 전략을 제시하였음. 특히, 담도암에서의 글로벌 다기관 임상연구인 TOPAZ-1은 암면역치료제의 표준치료로의 전환을 이끌었으며, 위암에서 MEDIOLAPAC 연구는 DDR 표적치료와 암면역치료제 복합요법의 유용성을 입증하였음. 이러한 연구결과는 기존에 해당 암종에서의 치료 패러다임을 바꿀 수 있는 혁신적인 기여일 뿐 아니라, 암면역치료와 PARP 억제제를 제외한 다른 DDR 억제제 간 병용요법에 대한 새로운 임상 연구의 가능성을 시사함.
또한, trastuzumab 내성 연구에서는 DDR 경로의 내성에 있어서 역할을 밝혀내어 trastuzumab 내성을 극복하는 새로운 전략으로써 DDR 표적 치료제의 적용 가능성을 확인하였는데, 이는 trastuzumab 내성 환자 조직에서 증가된 PARP1 발현을 바이오마커로 하는 바이오마커 주도 임상연구를 계획하는데 근거 자료가 될 수 있음. 또한, YAP 신호 경로의 내성과정에 있어서 면역인자와의 상호 작용에 대한 연구결과는 trastuzumab 내성 종양의 면역 회피 작용과 그에 따른 종양미세환경의 변화를 시사하며, 해당 연구를 구체화할 때 근거 자료로 활용될 수 있음. 뿐만 아니라, YAP 억제제는 항암면역반응과 상관없이도 다양한 암종에서 그안전성 및 효능이 입증되고 있는 바, 항암효과를 매개하는 작용 자체로 trastuzumab 내성을 극복하는 치료 전략으로서 임상 평가 대상이 될 수 있겠음. Olaparib 내성 연구에서는 고전적인 발암 경로인 ERK/MEK 경로의 강력한 활성이 내성 세포의 증식 및 생존에 중요한 역할을 하는 것으로 보아, 본 선행 연구결과를 바탕으로 해당 경로를 차단하는 치료 전략과 암면역치료제를 복합하는 치료 전략 등에 대한 구체적인 전임상 결과를 도출하는데 근거 자료로 활용될 수 있을 것으로 생각됨.
종합적으로, 이러한 연구결과는 암 치료 분야에서의 혁신적인 치료 전략을 제시한 것이며, 실제 임상 적용을 위한 토대를 마련함. 따라서 앞으로의 연구 계획에는 본 연구결과를 기반으로한 대규모 임상 연구의 추진과 새로운 치료 전략의 개발이 포함될 것임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 13
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 13
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 13
• 3) 목표 달성 수준 ... 14
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 15
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 (연구개발결과의 중요성) ... 15
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 16
• 6. 자체점검표 ... 16
• 7. 참고문헌 ... 17
• 끝페이지 ... 34