초록 ▼

▣ 연구개요
□ 새로운 항말라리아 표적 작용점을 가진 말라리아 치료제로서의 SKM13의 기전 집중 분석
• SKM13의 말라리아 원충 억제 관련 기전 분석: SKM13이 말라리아 원충을 억제하는 기전을 분석하기 위해 숙주의 stress 유발 cell death 기전 관련성에 대해 분석함
□ SKM13 기반 개선된 유도체 발굴
• 신규 SKM13 유도체 설계: SKM13의 Methyl 그룹을 Phenylmethyl로 바꾸었을 때 보이는 효과로 보아 phenyl 그룹 주위에 결합에 필요한 상당한 공간이 있을 것으로

▣ 연구개요
□ 새로운 항말라리아 표적 작용점을 가진 말라리아 치료제로서의 SKM13의 기전 집중 분석
• SKM13의 말라리아 원충 억제 관련 기전 분석: SKM13이 말라리아 원충을 억제하는 기전을 분석하기 위해 숙주의 stress 유발 cell death 기전 관련성에 대해 분석함
□ SKM13 기반 개선된 유도체 발굴
• 신규 SKM13 유도체 설계: SKM13의 Methyl 그룹을 Phenylmethyl로 바꾸었을 때 보이는 효과로 보아 phenyl 그룹 주위에 결합에 필요한 상당한 공간이 있을 것으로 예상하여 페닐링을 다양하게 치환하여 약물전달성 및 항말라리아 효능이 증가된 신규 유도 물질을 설계
• 전임상 후보물질 1종 도출: SKM13보다 개선된 후보 물질에 대한 in vitro/in vivo 약효 평가 기술을 도입 함으로써 최종 후보 물질 신속 도출

▣ 연구 목표대비 연구결과
1) 1차년
□ 기존 SKM13보다 친수성을 증가시킨 salt형태의 SKM13 2HCL이 성공적으로 합성되었음
□ 말라리아 원충의 약물 억제 기전이 ER-stress가 작용 기전으로 제시함
2) 2차년
□ 친수성 증가한 약제 내성 원충에 대한 SKM13-2HCl의 유용성 분석으로 말라리아 원충(K1 strain)의 효능적인 IC50 확보함.
□ 약동학 PK (pharmacokinetic) 기반 SKM13-2HCl의 혈중 농도 분석으로 약물 특성 분석 방법 확립
□ SKM13의 Molecular modeling(docking) study 통한 말라리아 표적 단백질 결합과의 결합예측 방법 확립
□ SKM13-2HCl의 free amine을 백 밀리그램 단위로 합성하였음
□ SKM13 유도체 개발을 위해 dimethylamino 그룹의 변형 및 carbonyl의 첨가 설계함 dimethylamino 그룹의 변형 유도체 개발 200% 달성
3)3차년
□ 항말라리아 신규 유도체로 친수성 및 표적성 증가를 위해 18가지 추가 설계하고 합성함
□ 항말라리아 신규 유도체의 약제 내성 말라리아 원충에서의 항말라리아 효능 분석한 결과 SAM13-2HCl이 3.49 이상 효능이 기존 SKM13-2HCl보다 우수함 확보
□ 그러나 In vitro에서 우수했던 SAM13-2HCl은 동물에서 용해도 및 약물역동학을 통해 SKM13-2HCl보다 독성이 높았기 때문에, 항말라리아 약제를 개발할 때 In vitro, 독성, PK의 자료가 유용한 결정 지표로 활용되어야 함을 확인함
□ 최종 SKM13-2HCl을 신규 항말라리아 신속 후보물질로 제시함

▣ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
□ 학문적 측면
• 항말라리아 약제 개발에 있어 새로운 표적인 단백질에 관한 연구가 수행되어 신규 작용 기전이 밝혀져서, 기존 약제 내성주에 대안책이 제안됨
• 말라리아 원충의 ER-stress 기전이 중요한 항말라리아 약제의 표적이 될 수 있음을 신규로 제안되어 향후 말라리아 표적 기반 약제 개발이 가속화 될 것임
□ 기술적, 경제⋅산업적 측면
• 기존 개발한 SKM13-2HCl를 통한 항말라리아 작용기전의 다각적 in vivo, in vitro 분석법의 경험과 연구 성과가 구축되어 향후 추가로 개발될 SKM13 유도체에 대한 평가가 간편해지고, 쉽게 작용기점을 분석할 수 있어 신속한 항말라리아 약제 개발이 가능해짐
• 본 연구에서 구축된 in vitro 및 in vivo 약제 스크리닝 시스템 구축은 약재내성원충의 출현에 대비한 신속 약제 개발을 용이하게 할 것임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 1) 1차년 ... 4
• 2) 2차년 ... 6
• 3) 3차년 ... 8
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 14
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 14
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• 3) 목표 달성 수준 ... 15
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 16
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 16
• 6. 자체점검표 ... 16
• 7. 참고문헌 ... 17
• 끝페이지 ... 25