초록 ▼

□ 연구개요
인간의 세포 내에는 두 군데 DNA가 존재하는데, 하나는 핵에 있는 3G base에 해당하는 핵 유전체, 그리고 미토콘드리아 내에 있는 원형의 16.5k base mitochondrial DNA가 다른 하나임. 인간 암에서 아직 본격적이고 조직적으로 연구가 되지 않은 mitochondrial DNA에 대하여, 이번 연구 과제에서는 2000 쌍 이상의 인간 암 전장 유전체 염기서열 (whole genome sequencing) 데이터를 체계적으로 정리한 후, 이중에서 인간 암 조직의 미토콘드리아 DNA 자료를 수집,

□ 연구개요
인간의 세포 내에는 두 군데 DNA가 존재하는데, 하나는 핵에 있는 3G base에 해당하는 핵 유전체, 그리고 미토콘드리아 내에 있는 원형의 16.5k base mitochondrial DNA가 다른 하나임. 인간 암에서 아직 본격적이고 조직적으로 연구가 되지 않은 mitochondrial DNA에 대하여, 이번 연구 과제에서는 2000 쌍 이상의 인간 암 전장 유전체 염기서열 (whole genome sequencing) 데이터를 체계적으로 정리한 후, 이중에서 인간 암 조직의 미토콘드리아 DNA 자료를 수집, 분석하여 그 변형된 양상을 체계적이고 일관되게 규명함. 여기서 확인된 미토콘드리아 DNA변이 혹은 변이의 양상을 통계 유전체학적으로 분석하여, 특정 암종에서 자주 관찰되는 변이의 양상을 통계적으로 선별함. 선별된 변이들을 해당하는 조직의 생물학적 모델 시스템에서 재현하여 변화로 인해 생성된 암과 관련된 메커니즘을 규명하는 일련의 실험을 진행.

□ 연구 목표대비 연구결과
○ 인간 암 mitochondria 유전체 분석 플랫폼 개발 및 암 변이 DB 구축:
1) 공용 데이터베이스의 2000여 쌍이 넘는 인간 암 전장 유전체 데이터를 정리하고, 이 표준화된 데이터에 자체 생산하고 독립적인 방법으로 검증한 mitochondria 표준 체세포 돌연변이 검출 방법을 적용하여 2000여 쌍의 전장 유전체 데이터로부터 mitochondria 체세포 돌연변이를 검출함. 이들 mitochondria 체세포 변이들의 특성을 핵 유전체 체세포 변이 자료 및 암 샘플의 활용 가능한 임상 자료와 연관 관계를 통계적으로 분석 진행함.
2) 암 조직은 암세포와 정상 세포가 혼재되어 있는 점을 고려하여, 측정 가능치로부터 암세포의 mitochondria DNA copy number를 정확히 예측할 수 있는 수리적 모델을 확립하고 mitochondrial DNA content 값을 결정하고 도출된 값들과 임상 및 유전체 자료와 연관 관계 분석 진행.
○ 미토콘드리아 변이 연관성이 있는 전향적 샘플들의 오믹스 데이터 추가 생산 및 정밀 임상 DB와 연계한 다중 유전체적 연관 관계 분석:
1) 120 여명의 조기 발병 유방암 자료에 대하여 다중 오믹스 데이터를 추가 생산하고 체세포 변이 및 다중 오믹스 종합적 연계 분석을 수행.
2) 미토콘드리아 변이를 이들 샘플에서 결정하였으며, 다중 오믹스 기반 분자 아형과의 연관 관계 발굴.
○ Mitochondria 변이와 연관된 세포주 모델 기반 암화 메카니즘 규명:
유전체 연구를 통하여 밝혀진 특정 암에서 유의한 mitochondrial DNA 변이 양상에 대하여 그에 해당하는 유전체 변화를 해당 조직 정상 세포주에서 구현함. 또한 선별된 mitochondria 변이 양상과 연관된 조직의 in vivo 동물 모델 수립을 위한 세포주 실험 및 construct 제작 등을 완료함.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
○ 본 연구 결과는 그동안 단편적으로만 진행되어 왔던, 인간 암과 mitochondiral DNA 변이 연구를 최신 연구 기법을 대규모 데이터에 적용하여, 이 분야에서 오랫동안 관찰되던 여러 가지 가설 및 현상을 종합적으로 연구 발전시킨 결과임.
○ 수십 년 전에, Otto Warburg는 인간의 암세포가 산소가 있는 환경에서도 정상적인 mitochondrial oxidative phosphorylation 과정을 거치지 않고 포도당의 에너지 대사가 비효율적으로 일어나는 경우들을 관찰을 했음. 당시 Warburg는 이것이 암세포의 mitochondria 결함이 원인이라고 추정을 하였고 나아가 이것이 암의 원인이 될 수 있다고 가설을 세움. 그 후 연구자들은 이 추정 및 가설이 맞지 않고, 암세포의 대사 과정이 변형되는 것은 암세포의 비정상적인 세포 분열 속도, 균형이 깨진 신호 전달 체제 등이 주 원인이며 mitochondria 결함이 그 원인이 아니라는 것을 알게 되었지만, 동시에 이런 일반화에 반하는 생물학적인 반례들이 충분히 존재함을 공용 도메인에 존재하는 대규모 유전체를 분석한 본 연구를 통하여 반증하게 됨.
○ 또한 대규모의 인간 암 전장 유전체 자료에서 검출된 mitochondria DNA 변이들이 인간 암의 발생 및 진화 과정에서 어떤 방식으로 암세포 혹은 암세포의 전구 단계 세포와 communication을 하는지를 실험 모델을 통하여 규명할 필요가 있기에 이부분에 필요한 연구들을 전세계적으로 경쟁력있게 진행 중이며, 이 연구들은 인간 암과 mitochondria DNA 변이 간의 인과관계를 밝혀줄 중요한 연구 결과의 토대임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 2-1. 대규모 국내외 암 컨소시엄 환자 데이터를 이용하여 이들 암 환자들의 샘플 중 선별된 암종에서 미토콘드리아 DNA 변이 양상을 결정 ... 5
• 2-2. 미토콘드리아 변이 연관성이 있는 전향적 샘플들의 오믹스 데이터 추가 생산 및 정밀 임상 DB와 연계한 다중 유전체적 연관 관계 분석 ... 10
• 2-3. 세포주 모델 시스템에서 발암 과정과 인과 관계가 확인된 변이의 세포 및 동물 모델 수립 및 분석 체계 구축 ... 15
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 20
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 20
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 20
• 3) 목표 달성 수준 ... 20
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 21
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 21
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 22
• 6. 자체점검표 ... 22
• 끝페이지 ... 31