초록 ▼

※ 연구개발 목표
□ 연구배경
▶ 당뇨병성 심근병증은 당뇨병 환자의 주요 사망원인으로 자각증상이 없고, 발병기전이 불확실하며, 바이오마커의 부재로 조기진단과 공인 치료법 없음
▶ 심근섬유화는 당뇨병성 심근병증 초기 대표적 병리적 특징이며 유효 치료 타깃임
- 심근세포 및 섬유아세포 미토콘드리아 기능이상은 섬유화의 주요 분자생물학적 기전임
- 본 연구진의 선행연구를 통해 당뇨병성 심부전에서 높게 발현되며, 심장기능과 미토콘드리아 기능을 조절하는 심부전 치료타깃으로 CRBN 유전자를 발굴함
▶ 핵심 가설

※ 연구개발 목표
□ 연구배경
▶ 당뇨병성 심근병증은 당뇨병 환자의 주요 사망원인으로 자각증상이 없고, 발병기전이 불확실하며, 바이오마커의 부재로 조기진단과 공인 치료법 없음
▶ 심근섬유화는 당뇨병성 심근병증 초기 대표적 병리적 특징이며 유효 치료 타깃임
- 심근세포 및 섬유아세포 미토콘드리아 기능이상은 섬유화의 주요 분자생물학적 기전임
- 본 연구진의 선행연구를 통해 당뇨병성 심부전에서 높게 발현되며, 심장기능과 미토콘드리아 기능을 조절하는 심부전 치료타깃으로 CRBN 유전자를 발굴함
▶ 핵심 가설: CRBN의 증가는 섬유아세포 미토콘드리아 기능이상을 유발하여 심근의 섬유화를 촉진시키는 당뇨병성 심근병증의 조기진단 바이오마커임
□ 연구목표
▶ 최종: 당뇨병성 심근병증의 바이오마커와 조기진단법 개발 (Early biological markers for the recognition of diabetic cardiomyopathy, Early BIRD)
▶ 연구목표: 당뇨병성 심근병증의 바이오마커로 CRBN 검증

※ 연구개발 내용
▶ 당뇨병성 심근병증 동물모델에서 섬유화 진행과 CRBN 양적 상관관계 검증
- db/db 생쥐 심장 섬유화 중증도 (면역염색)와 심장조직/혈액 CRBN 정량 연계분석
- 섬유아세포의 섬유화 마커 (TGF-β, PDGFα 등)와 CRBN 유전자/단백질 발현의 연계분석
▶ CRBN과 당뇨병성 심근병증과의 상관관계 분석
- CRBN 유전자변형마우스 (전신/심장 특이 CRBN KO)로 당뇨병성 심근병증 모델 제작
- Wild type 당뇨병성 심근병증 모델과 표현형 분석 (심장기능, 섬유화, 분자기전 등)
▶ CRBN의 심장 섬유아세포의 활성화 in vitro 조절기전 규명
- CRBN 과발현/결손 인간섬유아세포주 제작: Ad-CRBN/Ad-shCRBN 벡터 활용
- 미토콘드리아 기능 (산소소모량, 막전압 등), 섬유화 마커 (TGF-β, PDGFα 등) 분석
▶ CRBN의 당뇨병성 심근병증의 후향적 바이오마커 검증
- 건강 대조군, 당뇨병, 당뇨병성 심근병증 IRB, 환자시료 확보 및 통합 코호트 구축
- 생물학적 바이오마커 검증: 혈액 CRBN (ELISA) 정량
- 섬유화 영상 바이오마커 검증: 세포 외 부피 (MRI), 심실종축변형 (심초음파) 정량

※ 활용계획 및 기대효과
심장섬유아세포 특이적 CRBN 결손/과발현 db/db 생쥐 활용 in vivo 기전연구
- Loss of function: CRISPR-CAS9, Ad-shCRBN 활용 CRBN 결손 db/db 생쥐 제작
- Gain of function: Tg-CRBN, Ad-CRBN 활용 CRBN 과발현 db/db 생쥐 제작
- 미토콘드리아 기능, 섬유화 마커, 심장 기능 분석
▶ CRBN의 당뇨병성 심근병증의 전향적 코호트를 통한 바이오마커 검증
- 전향적 코호트 구축: 혈액 CRBN (ELISA)과 섬유화 영상 바이오마커 추적 관찰
- 바이오마커로서의 효용성 검증: 혈중 CRBN과 영상 바이오마커의 연계분석
▶ 약물치료반응 평가인자로서의 CRBN 평가
- CRBN 특이적 분해 약물에 의한 동물모델 섬유화 억제 연구
- 약물 치료 (SGLT2 억제제 등)에 따른 임상적, 영상학적, 혈액 CRBN 정량적 연계 분석
▶ 환자 코호트 구축: 바이오마커/영상진단 기술의 검증 및 전향적 임상연구의 토대
▶ 당뇨병성 심근병증의 미충족 의료수요 충족

(출처 : 국문 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 국문 요약문 ... 2
• 목차 ... 4
• Ⅰ 연구개발 과제의 개요 ... 5
• 1. 과제개요 ... 5
• 2. 연구목표 ... 8
• Ⅱ 연구개발 내용 및 성과 ... 9
• 1. 연구개발과제의 수행 과정 및 내용 ... 9
• 2. 연구개발과제의 목표 달성 정도 및 수행 결과 ... 10
• 3. 연구개발성과 및 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 41
• 4. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 41
• Ⅲ 기 타 ... 43
• 1. 인력 현황 ... 43
• 2. 시설장비 구축 현황 ... 43
• Ⅳ 참고문헌 ... 44
• 끝페이지 ... 67