종양세포 약물 치료 내성, 저산소증 요인



종양세포의 이러한 비정상적인 혈관구조는 저산소증 세포를 양산한다. 저산소증은 산소가 현저히 낮은 산소 부족 현상을 일컫는다. 종양을 갖고 있는 대략 50%의 암 환자들은 방사선을 이용한 항암치료에 내성을 갖고 있는데 이러한 내성의 원인으로 저산소증이 지적되고 있다.
이런 가운데 한 바이오 기업이 종양에 산소를 보다 효율적으로 전달하는 단백질을 개발해 저산소증을 겪고 있는 환자들의 방사선 치료 효과가 증대될 것으로 기대되고 있다. 미국 캘리포니아 소재 바이오기업 옴니옥스(Omniox)사는 지난달 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)와 공동으로 자사의 산소운반 물질이 방사선 암 치료에 효능이 있는지 동물 모델을 대상으로 실험했다.
대부분의 고형 종양은 저산소증 영역을 포함하고 있으며, 과학자들은 환자의 절반 수준에서 저산소증이 항암 치료에 심각한 영향을 미친다고 가정한다.
종양세포는 일반세포가 세포이상으로 무한증식을 하는 세포를 일컫는다. 이 종양세포가 무한증식을 하기 위해서는 영양분과 산소가 필요한데 이 영양분과 산소는 혈관을 통해 공급받는다.
이 혈관 공급과정에서 공급보다 종양 세포가 요구하는 영양분의 수요가 훨씬 크기 때문에 산소가 부족한 저산소 영역이 발생된다. 이 산소부족 현상 때문에 종양 세포는 보다 많은 혈관을 생성하도록 혈관생성을 유도한다.
이렇게 생성된 혈관을 통해 종양세포는 인체의 다른 조직을 돌아다니면서 암을 퍼트리며 조직 전이를 일으킨다. 저산소증을 나타내는 세포들은 정상세포에 비해 상대적으로 무활동성이라는 특징을 가져 항암치료제에 대해 높은 저항성을 갖는다.


암세포 공격하는 자유 라디칼, 산소 유뮤에 효과 엇갈려



항암 치료를 위한 방법에는 방사선을 이용한 방법과 화학적 약품을 이용한 방법 등 다양한 방법이 존재한다. 방사선 치료의 원리는 방사선을 종양에 쪼여주는 것이다. 종양에 방사선을 쪼여주면 방사선은 자유 라디칼이라는 화학물질을 만들어낸다. 이 자유 라디칼이 종양 세포를 파괴하는 역할을 함으로써 항암 효과가 생기는 것이다.
자유 라디칼은 산소가 없을 경우에 아주 짧은 시간동안 생존할 수 있다. 결과적으로 방사선 치료 효과도 효과적이지 못하게 된다. 현재 항암 치료에 사용되는 방사선 요법은 종양이 산소와 관련돼 있다는 가정에 기인한다.
1950년대 이후부터 과학자들은 종양에 보다 많은 산소를 공급하기 위해 다각적으로 노력을 기울였지만 괄목한 만한 성공을 맺지는 못했다. 방사선 치료 이전에 환자들이 숨을 깊게 들이쉬는 것은 그다지 효과가 없었으며 혈관을 통해 산소를 종양에 공급하는 신물질 개발 역시 쉬운 일은 아니었다.
인체에서 적혈구 내 헤모글로빈이라는 분자가 혈관을 타고 산소를 운반하는 역할을 담당한다. 헤모글로빈의 heme 이라는 구성인자가 폐의 산소와 결합한다. 헤모글로빈을 모방한 인공 단백질의 경우 높은 반응성으로 매우 위험할 수 있는 문제점이 있다.
이를테면 모방한 단백질이 높은 반응성으로 혈관을 타고 돌면서 인체의 다른 중요한 분자를 파괴하는 것이다. 또 다른 문제점은 이들 산소운반 물질들이 산소와 너무 강하게 결합해 있다거나 종양조직에 도달하기 전에 너무 빨리 산소를 분리한다는 점이다.
옴니옥스사는 저산소증 조직의 내부에 도달할 때까지 산소를 붙들어 맬 수 있는 일련의 단백질들을 개발했다. 이들 단백질들은 헤모글로빈을 기초로 만들어진 것이 아니기 때문에 기존 헤모글로빈 유사 단백질과 같은 해로운 부작용이 없는 것으로 나타났다.


버클리 연구팀, 암 조직까지 산소 전달하는 단백질 후보군 개발



연구를 주도한 미국 UC버클리대 마이클 마레타 화학과 교수는 “기존 방법은 대부분 헤모글로빈을 포함한 글로빈 단백질은 기반으로 만들어졌기 때문에 실패했다”고 말했다. 보호받지 않은 산소를 포함한 글로빈 단백질이 혈관 속의 산화질소와 반응하게 되면 산소, 질소, 단백질 자체를 파괴한다.
마레타 교수는 산소에는 달라붙고 산화질소에는 달라붙지 않는 단백질을 주의 깊게 연구했다. 그는 또한 산소와 결합하는 글로빈 단백질의 유전자 서열을 분석했다. 유전자 서열 분석이후 마레타 교수는 이와 비슷한 유전자 서열을 게놈 데이터베이스를 통해 찾기 시작했다.
이러한 방법을 통해 연구팀은 단세포 생물에서 비슷한 서열을 갖는 일군의 유전자 그룹을 찾을 수 있었다. 약간의 유전자 서열 조작을 통해 연구팀은 산소에 단백질을 매우 강하게 결합할 수 있음을 증명한 것.
이는 옴니옥스사가 단백질을 둘러싼 주변 환경의 산소농도가 매우 낮을 경우에만 산소를 분비하는 산소결합단백질을 디자인할 수 있음을 의미한다. 즉 종양세포의 저산소 지역까지 충분히 도달한 다음에야 비로소 산소를 분비하는 셈이다.
옴니옥스사는 현재까지 자사의 단백질이 살아있는 동물의 종양세포에서 산소 농도를 증가시켰음을 증명했다. 미국 국립암연구소는 자기공명이미지(MRI)를 활용해 종양세포에서의 산소 농도를 측정하는 고해상도의 3D 지도를 개발했다. 
미국 국립암연구소 무라이 체루쿠리 수석 생물물리학 박사는 MRI 3D 지도 기술을 적용해 쥐 모델에서 옴니옥스사의 단백질이 저산소 지역에 어떤 영향을 미치는지 연구했다. 그는 “쥐 모델에서 옴니옥스사의 단백질을 주입했을 겨우, 산소농도가 증가했다”고 말했다.
옴니옥스사와 미국 국립암연구소의 목표는 회사의 어떤 단백질 후보가 가장 잘 작용하는지를 알아보는 것과 실제로 방사선 치료 효과에 어느 정도 실효가 있는지 테스트해보는 것이다. 또한 외래 단백질을 인체에 사용했을 경우 나타나는 인체 면역거부반응 역시 해결해야 할 연구과제이다. 회사는 2013년께 인간을 대상으로 한 임상실험을 계획 중이다.


화학 요법에 저산소증 접목, 이중 화학요법 개발



한편 미국 캘리포니사 소재 바이오기업 스레스홀드 파마슈티컬스(Threshold Pharmaceuticals)사는 지난 18일 독일 베를린에서 열린 제22회 EORTC-NCI-AACR 심포지엄에서 이중 화학치료 요법을 통한 임상 실험결과를 발표했다. 찰스 하트 트레스홀드 부사장은 “화학치료제를 단독으로 사용할 경우보다 스레스홀드의 TH-302를 조합해 임상 실험한 결과 모두 긍정적인 결과를 나타냈다”고 말했다.
기존 화학요법의 문제 가운데 하나는 암세포만을 특이적으로 공격하도록 만드는데 어려움이 있다는 점이다. 스레스홀드사는 저산소증 세포에서만 활성화되는 물질을 개발해 기존 화학 항암 요법과 병행할 경우 선택적으로 암 세포만 공격하는 기술을 개발해 주목받고 있다.
스레스홀드사의 TH-302라는 물질은 기존의 화학치료제와 함께 처방할 경우 저산소증 암세포 내부에만 선택적으로 약품을 활성 상태로 전환시킨다. 활성상태로 전환되면 암세포에 치명적인 물질은 분비함으로써 저산소증 세포를 파괴하고 이들 물질들은 암세포 내부로 스며들어 점차 암세포를 파괴하게 된다.