이러한 전략은 크게 세포벽/세포막을 목표로 하는 것과 그렇지 않는 것으로 나눌 수 있다. 세포벽과 세포막을 목표로 하지 않는 항생제는 미생물의 대사과정을 주요 공격목표로 한다. 이를테면 박테리아의 DNA가 복제를 하지 못하도록 저지하는 전략이나 박테리아의 세포 분열 과정에 붕괴하는 방법 등이다.
문제는 이렇게 대사과정을 공격하는 항생물질에 대해 박테리아가 스스로 내성을 쉽게 개발한다는 점이다. 미생물의 형태가 보존되는 것도 내성획득의 한 원인이다.


세포막 공격, 내성 획득 어렵게 해




이에 반해 세포벽/세포막을 공격하는 전략은 박테리아의 특정 대사과정을 목표로 하지는 않는다. 대신 이 전략은 세포막에 구멍을 뚫어 박테리아가 죽도록 유도한다.
세포벽/세포막에 구멍을 내는 항생 전략에는 양이온 펩타이드가 활용된다. 양이온은 전하를 띠고 있기 때문에 물과 잘 반응하며 이러한 특성으로 친수성이라고도 말한다. 펩타이드는 단백질을 구성하는 아미노산이 2개 이상 연결된 구조를 말한다. 양이온 펩타이드를 기반으로 만들어진 항생제가 박테리아 내성 문제 극복에 효과가 있다는 점은 기 연구에서 보고됐다.
대부분의 항생제는 친수성과 친양매성의 특징을 띠고 있다. 친양매성은 물과 잘 반응하는 친수성과 물과 잘 반응하지 않고 지질과 잘 반응하는 소수성의 특성을 모두 갖고 있다는 의미이다. 이러한 항생제의 성공 여부는 외관적으로 친양매성의 2차원 구조를 띠는 것에 달려있다.
2차원 구조는 친수성과 소수성의 특성이 인체 내의 물과 같은 환경에서 성질의 차이로 스스로 원형 구조를 띠는 것을 말한다. 물과 같은 환경에서 친양매성 분자는 물과 친한 친수성 부분은 바깥쪽으로 모이고 물과 친하지 않은 소수성 부분은 중앙으로 모이면서 원형 구조를 형성한다.
이렇게 형성된 원형구조를 통해 항생제는 미생물의 음극성 세포벽과 반응해 세포벽을 통과한 뒤 미생물 세포막의 지질층에 항생 물질을 뿌린다. 미생물 세포막의 분열은 점진적으로 박테리아를 죽음에 이르게 한다.
지난 20년 동안 다양한 종류의 항생 펩타이드가 개발됐지만 임상실험에서 좋은 결과를 보인 경우는 제한적이다. 단지 몇몇 양이온(친수성) 합성 펩타이드가 임상실험 3단계에 진입했을 뿐이다. 이러한 낮은 성공률은 대개 양이온의 자연적인 특성, 숙주세포가 용혈하는 세포독성, 비싼 비용 등에 기인한다.
친양매성 구조와 항생 기능을 모방한 몇몇 양이온 중합체는 몇 가지 점에서 장점이 있다. 이들 중합체는 쉽게 준비될 수 있다. 펩타이드보다 합성이 쉬우며 생산 규모를 늘리기에 용이하다.
폴리아크릴레이트(polyacrylate) 등 다수의 항생제는 친양매성 중합체 또는 양이온(친수성) 중합체와 소수성 중합체로 구성됐다. 친양매성 중합체는 숙주세포의 혈구세포보다 박테리아에 보다 높은 특이성을 띠는 것으로 기 연구에서 증명된 바 있다. 하지만 친양매성 중합체의 이 같은 특성에도 불구하고 현재까지 인체 내에서 생분해가 가능한 중합체는 보고된 바는 없다.


세포막 공격 생분해 나노입자 개발




이런 가운데 미국 IBM 연구소 제임스 헤드릭 연구팀은 최초로 생분해가 가능한 항생 중합체 나노입자를 개발했다. 연구팀는 나노 입자가 선택적으로 박테리아 세포막을 공격한 뒤 인체 내에서 부작용 없이 분해되도록 설계했다.
기존 항생제는 대부분 박테리아의 세포막과 반응하기 이전에는 원형 구조를 형성하지 않는다. 이에 반해 연구팀의 나노입자는 물과 같은 용액 환경에서 재빠르게 원형 구조를 이룬다. 박테리아 세포 표면과 접촉하기 이전에 원형 구조를 형성하는 것은 나노 입자가 세포막과 반응하는 효율성을 높여줄 것으로 연구팀은 기대했다.
연구팀의 나노입자는 3종류로 중합체로 구성됐다. 중앙의 중합체는 기본 골격으로 물에 용해될 수 있다. 기본골격의 양 끝은 소수성의 중합체로 이뤄졌다. 이렇게 구성된 나노입자를 물에 첨가하면 물을 좋아하는 중앙과 물을 싫어하는 양 끝의 차이로 인해 나노입자는 스스로 구형을 띠게 된다. 이러한 구조를 마이셀 구조라고 부른다. 이번 연구는 과학저널 ‘네이처 케미스트리(Nature Chemistry)’에 게재됐다.
연구팀은 나노입자가 그램 양성 박테리아를 죽이는 것을 발견했다. 그램 양성은 박테리아는 뷴류하는 방법 가운데 하나로 그램 양성 박테리아 군은 내성 박테리아로 잘 알려진 MRSA(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)를 포함한 매우 큰 단위의 박테리아 군이다.
나노 입자는 곰팡이도 죽이는 것으로 보고됐다. 곰팡이는 그램 박테리아와는 다른 종류의 세포막을 갖고 있는 박테리아의 한 종류이다. 로버트 알렌 IBM 연구소 박사는 “우리는 나노입자의 형태, 전하, 용해성 등의 특징을 조절함으로서 다양한 박테리아에 대응할 수 있도록 디자인 했다”고 말했다.
연구팀은 나노 입자가 정맥주사의 형태로 내성 박테리아의 치료제로 사용될 수 있기를 기대했다. 하지만 세포막을 공략하는 방식의 다른 항생제의 성공이 현재까지 보고된 경우는 극히 적다. 초기 실험실 단계에서 좋은 결과를 보였더라도 숙주 세포에 대한 독성이나 인체의 보다 복잡한 환경에서는 제 기능을 수행하기 힘들기 때문이다.
때문에 나노입자의 안전성과 인체적용성에 대한 보다 깊은 연구가 요구되고 있다. 인간 혈구세포와 살아있는 생쥐를 대상으로 한 연구팀의 초기 실험에서 나노입자는 좋은 결과를 보였다. 알렌 박사는 “나노입자가 인간의 혈구세포와 반응하지 않았다”고 말했다.
그는 “인간 혈구세포의 전기 전하가 박테리아 세포의 전기 전하와는 현저하게 차이가 있기 때문”이라고 설명했다. 또한 생쥐를 대상으로 한 실험에서 독성도 발견되지 않았다. 실험대상 생쥐 가운데 사망한 사례도 없는 것으로 보고됐다.