중추신경계의 신경염증으로 불리는 다발성경화증. 이는 뇌와 척수, 또는 시신경 같은 중추신경계를 공격하는 만성 염증성 자가면역질환으로 신경이 퍼져있는 몸 전체에 증상을 일으키는 질환이다. 탈수초 질환의 일종으로 병인이 매우 복합적이며 주로 20~40대의 여성에게서 주로 발생한다.
다발성경화증의 질환을 앓는 동물에게서는 뇌-혈관의 장벽이 파괴돼 자가면역성 T세포가 뇌로 유입되고, T 세포가 생산한 물질인 ‘사이토카인’이 다른 염증세포의 유입을 촉진한다. 그 결과 염증반응이 증폭돼 결국 수초(myelin) 손상이 유발된다.

자가면역 위험 막는 단백질 Del-1 규명

국내 연구진이 독일 연구진과 함께 백혈구의 유입을 봉쇄해 뇌를 스스로 보호하는 단백질을 찾아내 주목을 받고 있다. 최은영 울산의대 교수팀이 다발성 경화증 같은 신경염증 및 탈수초 질환의 치료법 개발에 실마리가 되는 연구 결과를 발표한 것이다. 탈수초 질환이란 신경세포의 축삭을 둘러싸는 수초가 손상돼 신경을 통한 신호전달이 장애를 겪는 것으로, 감각·운동·인지·신경 연관기능에 결함이 생기는 신경계 질환을 의미한다.
뇌와 척수로 이뤄진 중추신경계는 과도한 면역반응으로 자신을 공격하지 않도록 방어벽을 갖고 있다. 즉, 이 방어벽이 무너지거나 염증이 발생할 경우 신경기능이 저하되는 다발성 경화증이 발병하게 되는 것이다.
다발성 경화증을 치료하기 위한 연구가 계속 진행됐지만 기존의 다발성 경화증 병인 연구는 자가면역성 염증세포의 활성에 초점을 뒀다. 다발성 경화증을 억제할 수 있는 중추신경계의 항상성 인자의 변화에 대한 연구는 거의 이루어지지 않았던 셈이다.
최은영 교수팀은 연구를 통해 우리 몸에 내재하는 항염증인자(Del-1)가 뇌의 혈관 내피세포 및 신경세포에서 풍부하게 발현함으로써 중추신경계의 면역면책 상태를 유지하게 하는 단백질임을 밝혔다. ‘Del-1’ 은 주로 혈관 내피세포에서 만들어지는 인자로, 백혈구가 혈관 내피세포 표면에 부착하는 것을 억제함으로써 과도한 백혈구의 유입을 막는 항염증 단백질이다. 즉, Del-1이 신경줄기를 둘러싸 절연체 역할을 하는 수초를 공격할 수 있는 염증세포의 유입을 제한하는 역할을 한다는 의미다.
“우리 몸에 염증이 일어나거나 조직이 손상되면 이를 치유하기 위해 혈액 속에 있던 백혈구가 그 부위로 가야 합니다. 헌데 이것이 지나치면 염증 반응이 증폭돼 조직손상이 발생할 수 있습니다. 따라서 이러한 백혈구 유입 과정은 엄격히 조절되고 있죠. 우리 뇌는 고전적으로 ‘면역면책’ 조직이라고 해요. 정상적으로 일어나야 할 면역반응이 억제돼 있다는 뜻이죠. 보통 외부 항원이 들어오면 우리 몸은 면역반응을 일으켜 이에 대항하는데, 뇌와 눈, 태반, 고환 같은 특정 기관은 염증성 면역 반응이 억제돼 있습니다. 그 이유는 면역반응이 제어되지 않으면 조직에 위험하기 때문에 우리 몸의 중요기관들은 이러한 면역반응이 억제되도록 설계돼 있기 때문입니다.”
최은영 교수는 “지금까지 뇌의 면역면책 담당자로 해부학적 방어벽인 뇌-혈관 장벽(brain-blood barrier: 중추신경계의 뇌 척수액을 혈액과 분리시키는 특별한 구조적 및 기능적 특성을 가진 뇌 혈관 내피세포 층. 혈류를 돌고 있는 면역세포나 잠재적으로 유해한 인자의 이동을 제한한다)이 잘 알려져 있는데, 저희팀의 이번 연구는 Del-1이라는 단백질이 뇌의 혈관 내피세포 및 신경세포에 발현해, 뇌의 면역면책 기능에 기여한다는 것을 밝힌 것”이라고 설명을 덧붙였다.
주로 혈관 내피세포에서 생성되는 Del-1은 백혈구가 혈관 내피세포 표면에 부착하는 것을 억제해 과도한 백혈구의 유입을 막는 항염증 단백질이다. 이는 최은영 교수가 미국 국립보건원에서 박사후연구원으로 활동하며 밝힌 내용이다.
최은영 교수에 따르면 Del-1 연구가 시작된 것은 지난 1998년부터다. 미국 스탠포드 대학의 한 연구그룹에서 Del-1이 혈관생성을 조절한다는 보고를 했지만 후속연구들에서 Del-1의 뚜렷한 혈관생성 촉진기능이 발견되지 않았고 이 분자를 결손시킨 쥐에서 혈관생성 결함이 관찰되지 않았다.
“2006년에 이 쥐를 얻어서 당시 제가 속한 실험실의 관심분야인 염증분야에 이상이 있는지 관찰했습니다. 혈관생성은 염증분야에서도 매우 중요하기 때문입니다. 염증이 일어나면 혈류를 돌고 있던 백혈구가 염증 부위로 이동하기 위해 혈관벽을 관통해야 합니다. 때문에 제대로 된 혈관 내피세포의 기능이 중요합니다. Del-1 분자가 결손된 쥐가 야생형보다 염증에 더 민감하게 반응한 것을 관찰해 Del-1의 항염증 기능을 발견하게 됐습니다. 마우스 조직을 분석해 보니 Del-1이 주로 혈관 내피세포에서 발현되고 폐, 뇌, 눈과 같은 특정 조직에서만 풍부하게 발현하는 것을 알 수 있었습니다.”
당시 최은영 교수는 비교적 실험이 쉬운 폐의 기능연구를 한 후 그 결과를 2008년 ‘사이언스(Science)’ 지에 보고했다. 동시에 뇌에서의 기능 연구도 함께 진행했다. 최은영 교수는 “나중에 알게 된 내용이지만 뇌에서의 Del-1의 기능이 다양한 것 같다”며 “이번 연구는 뇌에서 Del-1이 항염증 기능을 나타낸다는 것을 보고한 것”이라고 이야기 했다.
연구를 통해 최은영 교수팀은 실제 다발성 경화증 환자와 마우스 질환모델에서 Del-1의 생성이 감소하고, Del-1이 없는 쥐가 있는 쥐에 비해 다발성 경화증이 더욱 심각해지는 것을 확인할 수 있었다. 또한 다발성경화증이 일어나는 동안 Del-1이 없는 쥐의 뇌-혈관 장벽이 더욱 손상됐고 염증세포 유입이 훨씬 증가하는 것을 확인했다. 재발과 완화를 반복하는 다발성 경화증 쥐에 Del-1 을 투여하면 임상징후가 완화됐다.

발상의 확장으로 얻은 결과

다발성 경화증을 비롯한 많은 염증 연관질환들의 핵심 치료방법은 과도한 백혈구의 이동을 제한하는 것이다. 혈관을 돌고 있던 백혈구가 혈관벽을 뚫고 염증부위로 이동하기 위해서는 백혈구와 혈관 내피세포 사이의 다단계 상호작용이 필요하다. 이러한 상호작용의 제어가 지금까지 다발성 경화증의 주요한 치료법이었는데, 예를 들면 백혈구 이동에 중요한 단백질의 상호작용을 억제하는 항체형 치료제나 이 단백질의 기능이나 발현을 억제할 수 있는 약물을 쓰는 것이다.
반면 최은영 교수팀의 이번 연구는 우리 몸 안에 있는 단백질인 Del-1이 뇌에 항상적으로 존재하면서 백혈구의 이동을 제한해 뇌 스스로를 보호하고 다발성 경화증 환자는 그 발현이 감소돼 있어 중요한 진단마커로 활용될 수 있다는 사실을 밝혀냈다. 외부 유래가 아닌 내재성 단백질인 Del-1의 발현을 조절하거나 공급하는 만큼 보다 안정하고 유효한 다발성 경화증 치료제 개발이 가능할 것으로 기대를 받고 있다.
이번 연구의 의의 역시 바로 여기에 있다. Del-1이 중추신경계의 면역면책 상태를 유지시켜주는 중요한 내재성 요소라는 것을 밝혀냈고, 다발성 경화증을 포함한 몇몇 뇌신경계 질환의 치료에 Del-1을 사용할 가능성을 열었다는 점에서 연구의 의의를 살펴볼 수 있는 것이다.
이처럼  Del-1이 내재성 요소라는 것을 확인할 수 있던 것은 기존의 연구와 다르게 발상을 시도했기 때문이다. 최 교수는 “뇌와 척수로 구성된 중추신경계는 과도한 면역반응으로 자신을 공격하지 않도록 방어벽을 갖고 있다”며 “이는 해부학적 방어벽으로 말초혈액이 뇌를 마음대로 드나들 수 없게 특별히 구조가 다른 혈관 내피세포 층이다. 지금까지 방어에 관련된 몇몇 물질이나 방어기전이 알려져 있긴 하지만 Del-1 단백질은 중추신경계에서 가장 풍부하게 발현하고 있었다. Del-1이 혈관 내피세포뿐 아니라 안쪽의 뇌 신경세포 자체에도 많이 발현했다”며 설명을 이어나갔다.
“더구나 Del-1은 이전 저희 연구에서 백혈구의 이동을 제어하는 새로운 항염증인자로 발굴했습니다. 다발성 경화증이 중추신경계의 대표적 염증 질환이므로 비교적 어렵지 않게 아이디어를 확장할 수 있었죠. 연구를 하는 중에 선행연구 논문들을 찾다가 다발성 경화증을 앓은 벨기에 환자들의 게놈분석으로 Del-1이 후보 유전자로 리스트 되어 있던 것을 우연히 확인해서 이 연구에 대한 확신을 가지고 진행할 수 있었습니다.”
최은영 교수팀이 이번 연구를 진행한 이유는 그동안 학계에 Del-1에 대해 알려진 바가 거의 없었기 때문이다. 최 교수는 해당 단백질이 쥐의 뇌와 눈에 다량으로 발현한다는 사실을 발견한 이후, 그 기능을 더욱 자세히 알아보기 위해 이번 연구를 진행하게 됐다고 이야기 했다.
“연구는 한 8년 정도 걸린 것 같아요. 지금까지의 제 연구주제 중 가장 오래 걸린 일이죠. 2006년 제가 미국 NIH에서 처음 포닥을 시작한 이후, Del-1 분자를 알게 됐습니다. 잘 알려지지 않은 분자라 연구 시작 당시만 해도 Del-1을 키워드로 한 연구 논문은 총 20편이 안 됐었죠. 덕분에 유전자 게놈 분석부터 구조 예측, 단백질 발현 패턴 조사, 조직에서의 기능연구까지 다양한 연구를 스스로 할 수 밖에 없었습니다. 마음껏 그리고 싶은 연구 내용을 흰 도화지에 그릴 수 있다는 장점이 있었지만, 참고할 논문이 별로 없었기에 연구 진행이 어려웠습니다. 또한 연구 중 제가 속한 실험실이 미국 NIH에서 독일 드레스덴 공대로 이사를 했고 그 후에 다시 한국으로 옮겨와야 했어요. 이사 때 마다 매번 실험노트를 복사하고, 시료를 다시 생산하고, 실험기법 및 연구 인력을 각 장소에서 새롭게 셋업하느라 연구 진행이 쉽지 않았어요. 무엇보다도 뇌분야가 제 전공이 아니었다는 점이 연구과정 중 가장 힘들었던 점이었죠.”
아직도 Del-1 분자에 대해 모르는 것이 너무 많다는 최 교수는 조직에 항상적으로 발현 하고 있지만 특정 병태적 상황에서는 그 발현 양에 변화가 생기므로, 지금까지 알려진 기능 외에 다른 질환과 연관된 Del-1의 새로운 기능을 계속 밝힐 계획이라고 언급했다.